气雾剂、微囊、脂质体概况

第九章 其它剂型,第二节 气雾剂,一、概述,气雾剂系指药物与,适宜的抛射剂,共同封装于具有特制阀门系统的,耐压容器,中,使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出的制剂。,气雾剂是由,抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统,组成。,抛射剂的主要作用,1气雾剂动力,2药物溶剂或稀释剂,抛射剂,在常压沸点低于室温，蒸汽压高。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂或稀释剂。,液化气体,理想的抛射剂,常温下蒸气压大于大气压,无毒，无致敏反应和刺激性,惰性，不与药物发生反应,不易燃，不易爆炸,无色、无臭、无味,价廉易得,二、气雾剂的特点,1气雾剂的主要,优点,（1）,具有速效和定位作用，药物可以直接到达作用部位或吸收部位。在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。,（2）,药物密封于耐压容器内，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。,（3）,使用方便，有定量阀门系统，给药剂量准确。,（4）,全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。,（5）减少或消除局部涂药造成的机械刺激,2气雾剂的主要,缺点,（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。,（2）抛射剂有高度挥发性而具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。,（3）氟氯烷烃类抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。,（4）吸入时干扰因素多,氟里昂,三、气雾剂的分类,1按分散系统 可分,溶液型,气雾剂、,混悬型,气雾剂和,乳剂型,气雾剂。,（1）溶液型气雾剂,溶液型气雾剂是指液体或固体药物,溶解,在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。,（2）混悬型气雾剂,混悬剂气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。,（3）乳剂型气雾剂,乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成W/O或O/W型乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。,乳剂,系指两种,互不相溶,的液体混合，形成的,非均匀分散,的液体制剂。,分散,药物,抛射剂,O/W,乳剂,非均相,2按气雾剂组成 分为二相气雾剂和三相气雾剂,（1）二相气雾剂,溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。,（2）三相气雾剂,乳剂型和混悬型气雾剂,均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。,气液固,中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；,气液液,中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。,分散,药物,抛射剂,O/W,乳剂,非均相,1，药物-溶液型,2，药物-混悬型,3，药物-乳剂型,抛射剂-与药物形成均相,溶液,-减压时产生,蒸汽,3按医疗用途,（1）,呼吸道吸入用气雾剂,指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。,（2）,皮肤或粘膜用气雾剂,系指直接喷到,皮肤,或,腔道粘膜,的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂,（3）,空间消毒用气雾剂,如空间消毒气雾剂。,四、气雾剂的质量要求,气雾剂的各部件安全、可靠，定量气雾剂喷射主药含量准确,附加剂对用药部位无刺激性,3.,一般几个抛射剂混合使用,4.,定量分装；吸入用药物粒度控制在,5,以下，不得超过,10,5.,安全、漏气检查,6.,气雾剂凉暗处储存，避免撞击、曝晒,7.,气雾剂应标明装量、含量、总揿次、每揿主要含量,五、吸入粉雾剂,吸入粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂,药物粒度大小应控制在10m以下，其中大多数应在5m左右。,吸入粉雾剂,系指,微粉化药物,与载体（或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。,，,第三节 喷雾剂,一、喷雾剂,喷雾剂,系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂,。,抛射药液的动力是压缩在容器内的气体，但未液化。,不含抛射剂,喷雾剂概述,喷射的雾滴粒径较大，一般为局部用药为主,可用于鼻腔，口腔，喉部，眼部，耳部和体表,抗组胺药，抗交感神经药，抗生素喷雾剂鼻腔给药治疗充血，过敏，炎症，感染,治疗运动员伤痛,局麻药，抗菌药，止痒药喷雾剂可用于烧伤或晒伤,第三节 微囊,一、微囊概念,二、组成,1、囊心物,2、囊材,(1),明胶,(2),阿拉伯胶,(3),海藻酸盐,(4),壳聚糖,微囊化步骤示意图a.囊心物分散在液体介质中 b.加囊材 c.囊材的沉积 d.囊材的固化,三、特点,(1)掩盖药物的不良气味,(2)提高药物的稳定性,(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性,(4)使液态药物固态化,(5)减少复方药物的配伍变化,(6)可制备缓释或控释制剂,(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用,(8)改善药物流动性、可压性,第四节 脂质体,Microparticles drug delievey systems,一、,脂质体定义,脂质体是将药物,包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。,脂质体是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。,二、脂质体的组成,脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物质，具有良好的生物相容性。,1磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。,2,胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。,磷脂结构通式,式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同,胆固醇结构,磷脂和胆固醇分子排列,极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中,极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成,双分子层,脂质体双分子层,脂质体形成示意图,脂质体与其包封的药物,脂质体半球剖面图,结构特点,脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。,micelle liposomes bilayer,胶团与脂质体结构,Liposomes,Micelles,脂质体与胶团区别,脂质体,胶团,组成,磷脂和胆固醇,表面活性剂,结构,双分子层,单分子层,中心区域,水相，可容纳,亲水性药物,疏水区，可容纳,疏水性药物,三、脂质体的类型,小单室脂质体,大单室脂质体（,LUVs,）,多室脂质体,(,MLVs,),按结构,脂质体,单室脂质体,水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。,凡经超声波分散的脂质体悬浮液，绝大部分为单室脂质体。,多室脂质体,有几层脂质双分子层将包含的药物,(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，,脂溶性药物则分散于几层分子层中。,单室和多室脂质体示意图,四,脂质体的剂型特点,1,脂质体具有生物相容性,类似生物膜结构，具有细胞亲和性与组织相容性。,2.制备工艺简单，适宜工业大生产。,3,同时装载水溶性和脂溶性药物,4 药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。,5 脂质体的物理化学稳定性较差。,五、脂质体的体内作用特点,脂质体易于连接靶向因子,1、脂质体主动靶向性和淋巴定向性,对脂质体来说，将,靶向因子脂质连接物,插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。,2药物作用缓释性,将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。,3.生物相容性,它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。,脂质体也可通过融合进入细胞内。,4降低药物毒性,药物被脂质体包封后，主要被单核巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。,如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。,两性霉素B对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。,5提高药物稳定性,一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。,如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。,六 脂质体的应用概况,1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。,我国上世纪80年代开始进行脂质体的研究工作,2000年，世界脂质体产品销售额为12亿美元。2005年，达33亿美元，增长率为175%。,国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约30种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。,脂质体抗癌药物产品及研究进展情况,脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和,细胞,膜融合的特点，将药物送入细胞内部,对脂质体来说，将,靶向因子脂质连接物,插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。,脂质体在主动靶向制剂中的应用,脂质体在基因治疗中的应用,1987年Felgner等率先用脂质体作为基因转移载体。,阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。,阳离子脂质体并不是将 DNA 包裹在其脂质双分子层中,而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA 链夹在其中,形成片层状结构。,生物活性物质载体,1注入法,将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），,然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，,加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，,即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。,再将脂质体混悬液通过高压乳匀二次，则所得的成品。,将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；,将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。,2薄膜分散法,2薄膜分散法,1 多用于脂溶性药物脂质体的制备,2 制备方法简单，脂溶性药物包封率较高,3 多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，,需经超声或高压乳匀处理,将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，,磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂。,残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。,经超声波处理大多为单室脂质体。,3超声波分散法,4逆相蒸发法,将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂，,混合，超声处理直至形成稳定的W/O乳剂,减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂，得到脂质体水性混悬液。,4逆相蒸发法,磷脂,胆固醇,脂溶性药物,有机溶剂,水溶性药物,磷酸盐缓冲液,混合,4逆相蒸发法,超 声,W/O乳剂,4逆相蒸发法,W/O乳剂,蒸发,有机溶剂,4逆相蒸发法,凝胶,磷酸盐,缓冲液,蒸发,有机溶剂,4逆相蒸发法,Liposomes,4逆相蒸发法,本法特点是包封的药物量大，,体积包封率可大于超声波分散法30倍，,适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等,。,5冷冻干燥法,脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干制剂，全部操作应在无条件菌条件下进行。,5冷冻干燥法,Payne用冷冻干燥法制备前体脂质体为一干燥且具有良好流动性的颗粒，一旦加水水合，即可分散成等胀的多层脂质体混悬液，适用于静脉给药或用于其它给药途径。,另一方法为将