质量风险管理与药品检查-孙京林

,CCD,药品认证管理中心,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010-04,*,单击此处编辑母版标题样式,药品认证管理中心,质量风险管理与药品检查,孙京林,质量风险管理,质量风险管理与药品检查,产品（药品）的质量维护贯穿整个,生命周期,与药品质量相关的属性始终与,临床试验所用样品相一致,产品（药品）质量,4,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP/GSP,生命周期中止,质量风险管理(,QRM),定义：,在整个产品生命周期,中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。,与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。,药品,GMP,（,2010,年修订）,第四节 质量风险管理,质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。,应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。,质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,质量风险管理(,QRM),危害,定义：,对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。,风险,定义：,风险是危害,发生的可能性,及危害的,严重性,的集合体。,可能性：危害的可能性,/,频率。,严重性：危害的后果的严重程度。,可能性,高,中,低,风险,严重性,风险=,可能性,x,严重性,阶段 1:风险要素,阶段,2:,风险及可测性的相关性,High risk,Low detectability,Low risk,High detectability,风险,=,可能性,X,严重性,R=P X S,低可测性,高风险,高可测性,低风险,可能性、严重性、可测性,(PSD),P,危害发生的概率,高,危害很可能发生,中,危害可能发生,低,危害不太可能发生,极小,危害发生的可能性极小,S,危害影响的严重程度,严重,后果严重,非常重大的,GMP,违规,可能对患者造成危害,中等,后果严重程度中等,严重,GMP,违规,可能对患者造成不良影响,较小,非严重后果,轻微,GMP,违规,对患者无不良影响,D,可测性 检测控制等级,高,通过控制很可能检测出危害或其影响。,中,通过控制可能检测出危害或其影响。,低,通过控制不太可能检测出危害或其影响。,无,无适当的检测控制手段,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出,/,结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,Evaluation,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估,-,定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,质量风险管理程序,决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出,/,结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,风险回顾,风险事件,质量风险管理程序,应对风险管理程序的输出,/,结果进行回顾，总结新的认知和经验。,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、,过程映射、因果图、鱼骨图）,故障模式与影响分析,(FMEA),故障模式、影响及严重性分析,(FMECA),故障树分析,(FTA),危害分析及关键控制点,(HACCP),危害可操作性分析,(HAZOP),初步危害分析,(PHA),风险分级和过滤,其他统计支持工具,风险管理工具,风险管理工具,20,质量风险管理工具：流程图,用图表现一个过程,在选择步骤断开,流程图,活动,开始,判断,结果,活动,活动,No,Yes,21,质量风险管理工具：检查表,呈现有效信息、清晰的格式,可能完成一个简单的列表,检查表,失控工艺调查,常见问题,是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？,是 否 是否不同的方法由不同人使用？,是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度,是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损,是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？,是 否 工艺输入是否有变更？,是 否 是否人员疲劳影响工艺？,22,质量风险管理工具：过程图,配料,终混,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,整粒,混合,过筛,过筛,Air,空气,Scale,23,片剂硬度因果关系图,Alastair Coupe,Pfizer Inc.,片子,硬度,干燥,磨粉,制粒,起始,物料,压片,包衣,设施,因素,操作者,r,温度,/,湿度,重新压片,主压片,进料速度,压片速度,冲填深度,n,喷雾速度,锅速度,喷枪距离,温度,雾化压力,重新干燥,温度,磨粉,时间,温度,相对湿度,气流,振荡周期,过筛速度,筛规格,口径,原料,P.S.,工艺条件,LOD,HPMC,Methoxyl,Hydroxyl,P.S.,干燥失重,其它,Syloid,乳糖,包衣,水,黏合,温度,喷雾速度,雾化方式,压力,出料,切断速度,混合速度,终点,动力,时间,效期,工具,操作者,培训,分析,方法,取样,其它,料斗,e,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,定性风险优先等级,风险类别,等级,/,定义,低,中,高,严重性,对于危害的影响低,对于危害的影响中等,对于危害的影响严重,发生的可能性,很少发生,零星发生,经常发生,可发现性,明显的，容易的发现失败原因,在控制下有可能发现失败的原因,几乎不容易发现失败的原因,定量分级,RPN,风险优先数量等级判定,危害,:,无法确保无菌操作,用数值范围表示高，中，低等级的风险,测量范围,1-10,RPN,严重性,x,发生的可能性,x,可测性,0-1000,RPN,范围,RPN:,风险优先数量等级判定,RPN:,计算这条分装线的每个操作,危害,:,可能无法确保无菌操作,测量范围,1-10,RPN,严重性,x,发生的可能性,x,可测性,100,RPN,范围,危害性,:,最高,10,分,=,事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响,发生的可能性,:,在,A,级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞,频繁,=,每小时大于,1,次,8-10,较小的频率,=,每小时少于,1,次,4-7,不频繁,=,每班少于一次,1-3,可发现性,:,对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险,对关键区域进行歇的人工检测,8-10,对关键区域间歇的使用探头自动检测,4-7,对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测,1-3,RPN:,风险优先数量等级判定,风险评估,确定问题,:,准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据,风险鉴定,:,对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。,风险分析,:,严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价,(SEV,OCC,DEV,每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然,),三个风险等级用于评价判定总体,RPR,并输入,RPR,一栏中，,并决定是否接受风险,(,不包含降低风险,),填写在,risk accepted,一栏中,可发现性,低,(,发现失败的机率高,),中,高,(,不太有可能的失败会发现,),发生的可能性,高,中,高,高,中,中,高,高,低,低,中,中,风险评估模型基于,.,Ref,工艺步骤,/,操作单元,危害,S,E,V,原因,/,程序失败,O,C,C,现行的,控制,D,E,T,R,P,R,风险认可,建议采取的行动,采取措施后的等级,S,E,V,O,C,C,D,E,T,R,P,R,危害性,发生的可能性,可发现性,风险优先等级,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,目的,:,由于预期到监管要求将有更改,(EU GMP,修订版附件,1 2008,，在,A,级环境中进行西林瓶扎盖，,2010,年,3,月强制执行。,EU GMP revised Annex 1 2008,capping vials in Grade A,in force March 2010),对在非,A,级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装,&,胶塞压半塞,(A,级,),西林瓶装载到托盘中,(A,级,),冻干,胶塞清洗（硅化），灭菌,西林瓶清洗，,灭菌,胶塞，西林瓶和铝盖的接收,来料质量单元,铝盖存放和处理,(,非,A,级,),打开,冻,干机,托盘转运,轧盖,100%,目检,结束,工艺描述,(1),冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；,手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非,A,级的环境下转移到扎盖区；,在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；,轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。,工艺描述,(2),轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的,对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认,培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程,西林瓶加塞和轧盖后要,100%,进行物理外观检查,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,Ref,工艺步骤,/,操作单元,危害,S,E,V,原因,/,程序失败,O,C,C,现行的,控制,D,E,T,R,P,R,风险,认可,建议采取的措施,采取措施后的等级,S,E,V,O,C,C,D,E,T,R,P,R,1,打开冻干柜,直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败,N/A,2,从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机,缺少无菌操作的保证,H,胶塞挤出或遗失,M,过程中胶塞位置的确认的控制程序,H,H,不认可,在轧盖的进料口加一个,100%,胶塞检测装置,(,这个将增减发现的可能性因此降低了风险,),H,M,L,M,2a,在,A,级保护下转运,(,这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险,),H,L,M,M,2b,结合措施,#2,和,#2a,H,L,L,L,西林瓶冻干后轧盖的风险评估,Ref#,工艺步骤,危害,危害性,原因,/,程序工艺失败,发生的可能性,现行的控制,可发现性,R,P,R,3a,使用轧盖机对西林瓶进行轧盖,缺乏无菌保证,工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害,西林瓶冻干后轧盖的风险评估,Ref#,工艺步骤,危害,严重性,原因,/,程序失败,发生的可能性,现行的控制,可发现性,R,P,R,3a,轧盖使用轧盖机,缺乏无菌保证,H,(,高,),在轧盖过程中胶塞挤走又处理,.,(,起因,:,轧盖阶段胶塞太高半压不够,.),M,(,中,),设备,&,灌装密封线设置程序,(,起因,),H,H,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,Ref#,S,E,V,原因,/,程序失败,O,C,C,现行的控制,D,E,T,R,P,R,风险认可,建议采取的措施,采取措施后的等级,S,E,V,O,C,C,D,E,T,R,P,R,3a,H,在轧盖时胶塞被挤走,.,(,典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成,.),M,设备,&,灌装密封线,设置程序,(,原因识别,),H,H,无,(,被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中,&,因此使用现行的控制程序可能将不会被发现,),升级