肿瘤标志物CancerMarker

HEADLINE,Klicka hr fr att ndra format p bakgrundstexten,Niv tv,Niv tre,Niv fyra,Niv fem,*,肿瘤标志物,雷 旦 生,湖北省肿瘤医院检验科,Hubei Cancer Hospital Laboratory,肿瘤标志物专业检测实验室,内容,定义及分类,临床应用,应用原则,检测方法,常见的肿瘤标志物,定义及分类,肿瘤标志物,的,定义,肿瘤标志物，是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或者是宿主对癌类反应性的一类物质。,这类物质可能是循环物质，可在细胞、组织或体液中出现，人们能利用化学、免疫和分子生物学等技术对血液或分泌物进行定性或定量地检测。通过对这类物质的分析，能帮助人们从正常组织中区别肿瘤或测定肿瘤细胞核、细胞质以及对细胞膜上的特性进行分析，以此作为辨认肿瘤细胞的标志。,近年来，分子生物学技术的发展，通过对细胞基因的遗传和表达物质的检测，为研究肿瘤的发生机制以及肿瘤的筛选及早期诊断提供了可靠的标志性的依据。,肿瘤标志物,的,定义,显示肿瘤存在的生物化学指示物,与肿瘤相伴产生的,抗原或激素或酶蛋白,存在在血液、体液及组织中,可定量或定性检测到,可用专一的抗体来测定患者血液中的肿瘤特异抗原、肿瘤分泌的激素及肿瘤的特异代谢产物，以观察肿瘤的发生、发展及转移。可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志,肿瘤标志物,的,发展概况,本周氏蛋白-第一个肿瘤标志物,1846年，Bence Jones在多发性骨髓瘤患者尿液中发现一种特殊蛋白质。患者的尿在一定pH条件下，加热至40-60时出现蛋白沉淀；当温度升至100时沉淀消失，再冷却至40-60时又可重现沉淀。这就是临床医生所熟知的本周氏蛋白，它的出现标志着人体患有多发性骨髓瘤。,B-J蛋白的发现，开创了肿瘤标志物的新时期，故常将这一年代称为肿瘤标志物的开创期，或称肿瘤标志物的,第一阶段,肿瘤标志物,的,发展概况,第二阶段,：,1928年到1963年，在这段期间发现了与肿瘤相关的标志物，包括激素、同工酶、蛋白质。但是这些标志物的应用，特别是肿瘤所表达的这些物质的理化特性，经过相当的一段时间后，才被人们逐渐认识。,第三阶段,：,1963年至1969年，发现并证实，在肿瘤的所产生的蛋白质物质中，某些胎儿期蛋白在肿瘤状态时重新出现，从而认为对这种胎儿蛋白的检测，十分有利于对肿瘤的诊断，这就是我们现在所说的AFP。,肿瘤标志物,的,发展概况,第四阶段,：1975年起，发现了单克隆抗体，在肿瘤细胞系中获得了肿瘤抗原，并成功地在临床诊治使用癌胚抗原等肿瘤标志物，如CA125、CA15-3、CA549等。,第五阶段,：近年来，随着分子遗传学的理论和技术的发展，分子探针的使用，单克隆抗体的筛选成功，基因的定位，包括肿瘤基因和抑癌基因的测定，使肿瘤标志物的检测的内容更广，技术更先进,。,肿瘤标志物,的,分类,根据肿瘤标志物的来源以及它的特异性分类,：,肿瘤特异性标志物：,只是一种肿瘤所产生的特异性物质，如：前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺肿瘤所产生的特异性标志物质，只有患前列腺癌时，PSA才会显著性升高。,肿瘤辅助性标志物：,更多的肿瘤标志物，是在一类组织类型的相似而性质不同的肿瘤发生时，其含量会有较大的变化。这类标志物往往易同良性肿瘤或正常组织发生混淆。但在肿瘤发生时，这类标志物的含量要明显高出良性肿瘤或正常组织,肿瘤标志物,的,分类,根据肿瘤标志物本身的化学特性分类：,肿瘤胚胎性抗原标志物,：CEA,AFP,POA 等,糖类标志物,：CA19-9,CA15-3,CA125,CA242,CA72-4,CA50,SCC 等,酶类标志物,：PSA,AFU,NSE,5-NU,GPDA 等,激素类标志物,：HCG,E2,PRL,CT,T3,T4,TSH,等,蛋白质类标志物,：B2-MG,BJP,TF 等,基因类标志物：,P53,RB,C-erb-2,K-ras,等,理想,的,肿瘤标志物,必须由恶性肿瘤细胞产生，并可在血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中测出；,不应该存在于正常组织和良性疾病中；,某一肿瘤的肿瘤标志物应该在该肿瘤的大多数患者中检测出来；,临床上尚无明确肿瘤证据之前最好能测出；,肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小；,在一定程度上能有助于估计治疗效果、预测肿瘤的复发和转移。,理想,的,肿瘤标志物,特异性,仅由某种肿瘤细胞产生或对某种肿瘤起反应，能比较明显地区别于正常人群和良性肿瘤，但一般的情况下，酶的活性在普通疾病及良性肿瘤状态也会变化，易对肿瘤诊断造成混淆,敏感性,能在肿瘤生长早期检查发现,可作筛选,准确性,含量变化应与肿瘤的生长、消退、转移有直接的定性或定量的比例关系，反应肿瘤的大小、疾病的原因和治疗效果,能高精确度的检测,经济性,检测这类标志物的方法简便，易推广，而且成本较低,肿瘤标志物,的,检测特征,理想的肿瘤标志物应符合上述各项特征。然而，实际上不存在绝对理想的肿瘤标志物。现今所知的肿瘤标志物中，绝大多数不但存在于恶性肿瘤中，而且也存在于良性肿瘤、胚胎组织，甚至正常组织中。因此，这些肿瘤标志物并非恶性肿瘤的特异性产物，但在恶性肿瘤患者中明显增多。故也有人将肿瘤标志物称为,肿瘤相关抗原(TAA),。,不同的肿瘤标志物有相对的器官特异性，但没有绝对的特异性。一个标志物可在几种脏器的肿瘤中出现阳性，同样一种肿瘤又可能出现几种标志物的阳性。,同一脏器的良性病变、炎症也可能出现一过性的升高。同一种肿瘤的不同病员阳性标志物也不完全相同，所以免疫标志物的正确使用应该提倡。,肿瘤,与,肿瘤标志物,相同的肿瘤可能检测出多种不同的肿瘤标记物；,相同的肿瘤标记物可能出现在不同的粘蛋白上；,不同的肿瘤标记物可能出现在相同的粘蛋白上；,在肿瘤细胞株中CA199,CA50和CA242共同表达于MUC-1和诞腺蛋白中.,Baeckstrom et al,1992，1995,应动态观察和多种标志物联合检测，并紧密结合临床表现，特别是影像特点综合判断，是提高肿瘤诊断阳性率最富有成效的方法与措施,临床应用,肿瘤标,志,物,的,应用指征,一般人群筛选 ,有限,多数某些肿瘤标志物的器官特异性和肿瘤特异性较差，而且阳性预示值较低，因此不适宜用于对无症状个体的筛查项目（C-12）,高危人群中恶性肿瘤的早期检测 ,可以,在有症状的人群中作初步诊断 ,可以,肿瘤分期 ,有限,预测预后 ,可以,监测治疗效果 ,可以,肿瘤复发的早期检测 ,可以,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤标志在肿瘤普查和健康查体中意义,对于无症状人群，由于多数肿瘤标志物的特异性和敏感性低，将其作为普查指标意义并不大。倘若我们用有脏器定位特性或肿瘤专一性的标志物来做普查，就像大海捞针，无从着手，而且费用极大。,AFP,普查在我国是筛选和诊断无临床症状小肝癌的最主要方法,，,除,AFP,之外的各种标志物都因组织解剖的关系，在未突破基底膜侵犯粘膜下层之前，其抗原不能入血，所以在血液中,期的早期肿瘤很难发现，能检测的都是,期以上，并随着病期的发展而升高。不能用于早期诊断,然而对于有症状的人或肿瘤风险人群，肿瘤标志物作为普查和健康查体的指标有一定参考价值，如甲胎蛋白升高对于曾患有肝炎，肝损伤的人群，将提示肝癌发生增加危险性。在老年人群（,50,岁）查体中前列腺特异性抗原（,PSA,）对于男性前列腺癌发生也是主要参考指标。,肿瘤标志物,的,临床应用,高危人群中恶性肿瘤的早期检测,对有肿瘤家族史和有症状的患者,肿瘤的发生率相对较高,建议作以下几种筛查,:,肝硬化患者检测AFP,疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hCG,男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA，FPSA,如家族性甲状腺髓样癌的亲族中患该癌症的机会比一般人群高，对疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症患者的高危人群检测降钙素水平（CT）有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者；,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤的初步诊断及术前评估,恶性肿瘤的初步诊断大多由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探察作出的，但对于特异性、灵敏度较高的肿瘤标志物，体液中浓度水平的异常增高，标志着极可能有肿瘤的存在，也可单独用于肿瘤原发性诊断。,有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如:,AFP和肝癌,PSA和前列腺癌,CEA和结肠直肠癌,CA125和卵巢癌,CYFRA 21-1和肺癌,.,肿瘤标志物,的,临床应用,各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响，在术前或首次疗程开始前，必须确定各肿瘤标志物与各肿瘤类型的关系，这是因为:,初次诊断时表达的肿瘤标志物同时极有可能作为治疗监测的相关标志物，并可作为肿瘤治疗后监测的基础水平。,治疗完成后的肿瘤标志物浓度下降可用于初步评估残留肿瘤组织和肿瘤完全消除的程度。,肿瘤标志物,的,临床应用,所检测的肿瘤标志物可用于某些肿瘤的术前、预后评估，如:,肝癌检测：AFP、AFU,胃肠道肿瘤检测：CA19-9，CA72-4，CA242,胚胎细胞肿瘤检测：AFP、hCG,结肠直肠癌检测：CEA、CA19-9,肺癌检测：CYFRA 21-1，NSE，SCC,乳腺癌检测：CA15-3、CEA,卵巢癌检测：CA125,多发性骨髓瘤检测：B-J蛋白、2-微球蛋白,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤的鉴别诊断,根据不同的肿瘤特性，选择有针对性的标志物进行检测，有助于区分不同部位的肿瘤，如前列腺酸性磷酸酶（PAP）不同于其他组织中酸性磷酸酶（ACP），可用于前列腺癌的诊断和判断转移癌是否来自前列腺,肿瘤分类,如用CEA和NSE可区别胃肠道肿瘤是腺癌（CEA阳性，NSE阴性）还是类癌（CEA阴性、NSE阳性）,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤定位,肿瘤标志物对于肿瘤定位有很重要参考价值，如PSA对于前列腺癌，甲状腺球蛋白在甲状腺癌手术切除后仍增加，则表明肿瘤又处于活动期；,利用放射性核素标记的抗体与肿瘤抗原结合，然后通过扫描来定位肿瘤。,肿瘤分期,有一些肿瘤标志物与肿瘤分期有关：CEA的变化可能与大肠癌增大和转移有关；前列腺癌的晚期患者血清PAP明显高于早期患者，检测血清PAP水平可辅助诊断分期。,肿瘤进展,在肿瘤治疗后，有一些肿瘤标志物又升高，可能表明肿瘤处于进展期，如CEA，2微球蛋白，CA125等与其相关肿瘤进展有关。,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤治疗,应用抗体结合细胞毒药物治疗肿瘤,预后应用,就预后而言，有效治疗后的治愈水平与某些肿瘤治疗前的基础水平存在着一种关系。,肿瘤标志物的含量的高低与预后成反比关系，,通常基础水平越高，越可能处于癌症晚期，且预后较差；基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发时间的延长以及存活期延长。,肿瘤标志物,的,临床应用,疗效判断和监测,肿瘤标志物对于判断肿瘤治疗（化疗，放疗和手术治疗）效果具有重要意义。,肿瘤标志物浓度术前升高而于术后下降，是一个重要的预后指标；浓度不下降或下降很少预示着肿瘤切除不完全或存在多发性肿瘤。如果治疗完成后，尽管外科医生和病理学家认为治疗是R0切除或是影像检查也未发现残余的肿瘤，只要肿瘤标志物的浓度未下降到健康对照组的参考水平范围内，就预示治疗无效。,肿瘤标志物,的,临床应用,在肿瘤治疗前、治疗中和治疗后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果，较好的治疗效果可使肿瘤标志物含量降低，肿瘤标志物在肿瘤治疗后经过一段时期一直处于正常水平，表明肿瘤已痊愈。肿瘤标志物在肿瘤治疗后恢复到正常水平后又再度升高，可能预示肿瘤复发和转移。肿瘤标志物在肿瘤治疗后仍处于高水平或继续升高，则表明治疗效果不佳。,治疗监测期间，对肿瘤标志物的首次检测与复查间隔时间的设置应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期。例如,参照首次治疗前水平可估计何时复查，以了解治疗是否见效。因此，复查间隔时间不宜太短，否则将可能误解为肿瘤未完全切除；但如果复查间隔太长，临床将无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。,肿瘤标志物,的,临床应用,肿瘤复发的早期监测,定期对治疗后的肿瘤病人进