缺血再灌注损伤(IV)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章 缺血再灌注损伤,Ischemia-reperfusion Injury,缺血-再灌注损伤的定义,组织、器官在缺血后，结构和功能受到一定程度的损伤，但是在恢复血流后，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重的现象称为缺血再灌注损伤。,概述,一、研究简史,1.发现,1955年 Sewell,结扎狗冠状动脉复灌室颤死亡,未提出概念、也未引起重视,2.缺血-再灌注损伤概念的提出,1960年 Jenning提出心肌缺血-再灌注损伤,结扎冠脉恢复再灌心肌损伤,暴发水肿,结构崩解,收缩带形成,线粒体内,Ca,2+,积聚,1968年,Ames,率先报道了脑缺血-再灌损伤,心肌缺血-再灌注损伤的提出,3.临床应用,普遍关注，广泛应用,溶栓疗法、动脉搭桥术、导管技术、,经皮腔内血管成形术(PTCA)、断肢再植、,器官移植等,4.机制的认识,可发生器官：几乎全部器官,机制的认识：,自由基损伤,钙超载,白细胞的作用,相关概念：,氧反常(Oxygen paradox),钙反常(Caldium paradox),pH反常(pH paradox),提示：氧、钙、,pH,可能参与再灌注损伤,第一节 缺血再灌注损伤,的原因和条件,一、原因,所有在缺血基础上的血液再灌注的因素,全身循环障碍后恢复血液供应,组织器官缺血后血流恢复,某一血管再通后,二、条件,缺血时间：不同动物、器官，不一致,侧支循环：容易形成者、不易发生,需氧程度：高者易,再灌注条件：低压、低温、低pH、低钠、低钙时损伤轻,第一节 缺血再灌注损伤,的发生机制,一、自由基的作用,Effect of Free Radical,(一)自由基的概念与类型,概念：外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称,种类：繁多，最重要的是氧自由基,氧自由基分为,非脂质氧自由基：,脂质氧自由基,(二)自由基的代谢,Metabolizability of Free Radical,1.自由基的生成,线粒体：其他自由基和活性氧产生基础,O,2,O,2,H,2,O,2,OH H,2,O,H,2,O,其它氧化过程：,Fenton反应：在Fe,3+,、Cu,2+,催化下,与H,2,O,2,反应生成OH,e e+2H,+,e+H,+,e+H,+,-,2.自由基的作用,生理条件下：生成=清除,参与电子转移,杀菌,物质代谢,病理条件下：生成清除,氧化应激反应,导致细胞损伤或死亡,(三)缺血-再灌注时,氧自由基生成增多的机制,1.黄嘌呤氧化酶途径,AMPADPATP,腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶,Ca,2+,依赖性蛋白酶,次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶,O,2,次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,+O,2,+H,2,O,2,OH,-,正常时产生大量自由基,缺血时 吸引白细胞,再灌时：中性粒细胞呼吸暴发,2.中性粒细胞,激活补体系统,趋化活性物质,3.线粒体,缺血ATPCa,2+,进入线粒体,线粒体功能障碍,细胞色素氧化酶系统,再灌注时O,2,经单电子还原氧自由基,(四)自由基损伤的机制,自由基会形成级联反应,至遇自由基清除剂为止,1.膜脂质过氧化增强,破坏膜的正常结构 Ca超载,间接抑制膜蛋白的功能Ca超载、细胞肿,胀、信号转导障碍,促进自由基及其他生物活性物质生成,减少ATP生成 能量代谢障碍,2.抑制蛋白质的功能,结构蛋白和酶 肌纤维蛋白,自由基,二硫键形成 巯基化,氨基酸残基氧化 对Ca,2+,反应性,交联成二聚体 心肌收缩力,3.破坏核酸及染色体,多由OH,所致,碱基的羟化或DNA断裂,染色体的畸变或细胞死亡,改变细胞其它功能：,灭活NO，血管舒缩功能,促进白细胞粘附到血管壁多种因子,促进组织因子生成和释放，加重DIC,丙二醛的作用,二、钙超载,Calcium Overload,(一)细胞内钙超载的机制,钙超载主要发生在再灌注期,钙超载主要是内流,1.Na,+,/Ca,2+,交换异常,激活异常的反向转运,正常时,Na,+,/Ca,2+,交换蛋白,正向转运：正常时3Na,+,：Ca,2+,Ca,2+,出细胞,反向转运：细胞内高Na,+,、膜正电位时,Ca,2+,入细胞,(1)细胞内高Na,+,直接激活,缺血ATPNa泵细胞内Na,再灌注,氧供应恢复 钠泵,Na,+,/Ca,2+,反向转运,大量Ca,2+,进入细胞,缺血ATP细胞内高 H,+,再灌注时：Na,+,/H,+,交换蛋白激活,细胞内Na,+,不能及时被Na泵排出时,Na,+,/Ca,2+,交换蛋白,(2)细胞内高H,+,间接激活,(3)蛋白激酶C(PKC)活化间接激活,内源性儿茶酚胺释放 ,1,受体兴奋,磷脂酰肌醇 ,G蛋白-磷脂酶C,IP,3,DG,细胞内 促进,Ca,2+,释放 Na,+,/H,+,交换,PKC,2.生物膜损伤,(1)细胞膜损伤,细胞膜外板和糖被膜被Ca,2+,紧密联结,无Ca灌流二者分离肌膜屏障,Ca,2+,顺浓度差入细胞对Ca通透性,磷脂酶激活 膜磷脂降解,自由基生成,再,灌,注,(2)线粒体及肌浆网膜损伤,自由基损伤 +膜磷脂分解,肌浆网膜损伤 线粒体膜损伤,钙泵抑制 ATP,肌浆网摄Ca Ca泵能量供应,Ca 超 载,(二)钙超载引起,再灌注损伤的机制,1.线粒体功能障碍,代偿：线粒体摄Ca,失代偿：摄Ca过多,ATP消耗,Ca,2+,+磷酸根不溶性的磷酸钙,2.激活多种酶,ATP酶ATP,磷脂酶磷脂分解,蛋白酶膜和骨架蛋白破坏,核酶染色体损伤,3.再灌注性心律失常,Na,+,/Ca,2+,交换,一过性内向电流,心肌动作电位后形成延迟后除极,4.促进氧自由基生成,Ca,2+,Ca,2+,依赖性蛋白水解酶,黄嘌呤脱氢酶 黄嘌呤氧化酶,5.肌原纤维过度收缩收缩带形成,机制：,Ca,2+,肌原纤维过度收缩,细胞骨架结构损伤心肌纤维断裂,缺血期堆积的H,+,迅速移出,减轻或消除H,+,对心肌收缩的抑制作用,三、白细胞的作用,是无复流现象产生的基础,(一)白细胞聚集与激活的机制,细胞磷脂降解大量趋化因子释放,激活的中性粒细胞释放具有趋化作用的炎性介质,内皮细胞表达粘附分子,(二)中性粒细胞,介导的再灌注损伤,1.微血管损伤,(1)微血管内血液流变学的改变,表现：,中性粒细胞粘附在VEC上,血小板沉积,红细胞缗线状聚集,机制：,活性氧VEC合成P选择素,白细胞激活P选择素受体,整合素、E选择素等粘附分子-固定粘附,-低亲合粘附,(2)微血管口径的改变无复流现象,缩血管物质：白细胞释放-内皮素、,AT-、TXA,2,扩血管物质：NO,毛细血管内皮细胞肿胀管腔狭窄,(3)微血管通透性增高,自由基损伤,中性粒细胞粘附、游走到细胞间隙：,释放细胞因子细胞损伤,2.细胞损伤,中性粒C和VEC释放大量致炎物质,改变自身的结构和功能,周围组织细胞受到损伤,第三节 缺血再灌注损伤时,机体的功能及代谢变化,一、心脏的功能、代谢变化,心,功能的变化,心肌代谢变化,心肌超微结构变化,(一)心功能变化,1.再灌注性心律失常,最常见：室性心律失常,发生的相关因素：,缺血时间,缺血心肌的数量,缺血的程度,再灌注血流的速度,电解质紊乱,机制(未完全阐明),钙超载：Na,+,/Ca,2+,交换蛋白的反向转运,动作电位时程的不均一性：,缺血2030分钟可与不可逆的分界点,再灌注K,+,、H,+,电生理紊乱,磷脂酰肌醇的作用,2.心肌舒缩功能降低心肌顿抑,心肌顿抑(myocardial stunning)概念,心肌顿抑在临床上的应用,机制：,自由基爆发性生成,钙超载,(二)心肌代谢变化,高能磷酸化合物缺乏,呼吸链抑制,还原型谷胱甘肽含量进行性减少,(三)心肌的超微结构变化,细胞膜破坏,线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成,基质内致密颗粒增多Ca,2+,肌原纤维断裂、节段性溶解、出现收缩带,心肌的出血、坏死,二、脑的功能、代谢变化,(一)细胞代谢变化,cAMP磷脂酶激活膜磷脂降解,游离脂肪酸,自由基的作用,生物电的改变：病理性慢波,神经递质的改变：抑制性、兴奋性,过氧化脂质,(二)组织学变化,脑水肿：,细胞膜结构破坏-脂质过氧化,钠泵功能障碍,脑细胞坏死,三、其他器官的变化,肠：间质水肿、粘膜损伤(特征),肾：肾功能障碍、组织学上的损伤,骨骼肌：肌肉微血管、细胞损伤,全身炎性反应综合征,多器官功能障碍,第四节 防治的病生基础,一、减轻缺血性损伤，控制再灌条件,减轻缺血性损伤：,多次短暂缺血预处理：,控制再灌注条件：,二、改善缺血组织的代谢,补充糖酵解底物,外源性ATP,氢醌、细胞色素C治疗,三、清除自由基,低分子清除剂,存在于细胞脂质部分：Vit E、A,存在于细胞外水相中的：Vit C、GSP、NADPH,酶性清除剂：SOD、CAT,四、减轻钙负荷,Na,+,/H,+,交换抑制剂,Na,+,/Ca,2+,交换抑制剂,五、其他,细胞保护剂：牛磺酸、金属硫蛋白,腺苷：,抑制粒细胞激活：,采用预适应：,谢 谢 同 学 们!,The End,祝 大 家 期 末,取 得 好 成 绩!,再 见 !,Bye-bye!,