心律失常的现代治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心律失常的现代治疗,50年代前洋地黄、奎尼丁,60-70年代 I类药物,80-90年代 III类药物,最新的药物有:Azimilide,Dofetilide,Tedisamil,Tecatilide,Ambasilide,Ibutilide,Dronedarone,等。,但至今还是说不清楚心律失常的发生和抗心律失常药物作用机制之间相互关系，至今也没有一个较为理想的抗心律失常药物。,一.心电活动,1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌,神经原细胞,骨骼肌细胞,心肌细胞,2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位,3.不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维),4.起搏细胞离子流,5.可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成,（向上为外向电流，向下为内向电流）,6.通道结构,Hodgkin-Huxley 理论(1952年),通道状态 m阀门状态 h阀门状态,关闭(静息态)关闭 开放,开放(激活态)开放 开放,关闭(失活态)开放 关闭,二.心律失常的基础,A.起自单个细胞/或通道异常,1.生理性窦律变化,(1),迷走N 刺激激活,Ik.Ach,减慢窦律,(2),交感N 刺激激活I,f,（,ICa-T,、I,Na,、I,Ca-L,）加快窦律,2.异常自律性,(1),发生于房、室、交界、肺静脉口,(2),正常心肌自律性，机制不清楚,(3),病态心肌膜电位降低，I,k1,使E,m,维持在-50mV左右,产生自律性。,3.触发活性,(1)Na,+,/Ca,2+,交换电流,2-3相复极延迟，3Na,+,内流/Ca,2+,外流，产生EAD,钠通道阻滞剂有效,激动剂、磷酸二脂酶抑制剂，增加细胞内CAMP,促进钙内流，产生EAD，钙阻滞剂有效,(2)Na,+,/K,+,交换电流,Na,+,/K,+,泵酶,抑制剂,细胞内Na,+,上升，Na,+,/Ca,2+,交换，产生DAD,钙阻滞剂有效,4.起自心肌细胞除极障碍,(1),心肌细胞缺血,激活I,k.ATP,细胞外钾,钠通道失活传导减慢或阻滞 折返,(2),AVN,缺血或CCBs作用ICa-L AVB,(3),单基因SCN5A异常Burgad综合征,钠通道表达异常，I,Na,Vmax,5.起自心肌细胞复极异常,(1)先天长QT,Tdp,表型 基因异常 表达通道 功能,LQT,1,KVLQT1 Iks ,LQT,2,HERG Ikr ,LQT,3,SCN5A INa ,LQT,4,?,LQT,5,mink Iks ,(2),后天性长QT,I,KV,阻滞剂，d-sotalol,ibutilide,Dofetilide,奎尼丁等,低血钾等,(3)心衰心肌QT延长，HF病人猝死率高,I,to,降低,QT 延长 复极不同步猝死,B.起自多细胞/或群体细胞障碍,单细胞或通道异常仅是构成心律失常的基石,要表现临床心律失常，必需由群体细胞参与,群体细胞间连接活性有二种异常,1.细胞-细胞间润盘连接,心肌细胞长轴端-端连接，正常Connexins表达,构成各异向性折返(anisotropy)基础,心肌细胞缺血，Connexins异常表达，阻抗加大,短应激间歇折返(AF,AFL,VT,VF),2.心肌细胞间非均质性传导或网络结构异常,表现细胞细胞间偶联Connexins异常，肌束间屏障障碍,正常心肌间屏障构成各异向性传导,异常,心肌屏障纤维化、心肌梗塞、电重构，,由此形成,长应激间歇折返,如心梗8字形折返,C.钙通道依赖折返,AVN折返性心速,WPW环行性心速,异搏定敏感性VT,总结(心律失常机制和基质),细胞内影响因子,能量代谢,I,kATP,Ca,2+,及其他离子,G蛋白，第二信使,磷酸化,膜表面,细胞-细胞偶联,离子通道 裂隙联结,离子转运 结缔组织,细胞外影响因子,离子成分,药物、毒性物质,神经-体液因子,心肌变形(肥大)和,伸展,电-机械反馈,三.抗心律失常药物作用机制,心律失常 选用药物 作用机制,1.抑制正常自律性,-阻滞剂，钙阻滞剂 抑制剂 I,Ca-T,I,Ca-L,(,窦速)胺碘酮 抑制 I,f,2.抑制异常自律性 -阻滞剂 抑制I,Ca-L,(房速)钠通道阻滞剂 阻滞折返,III类药物 延长APD,钙阻滞剂 抑制触发,3.抑制触发活性,先天性长QT,TdP 异丙肾 激活I,ks,(EAD)-,阻滞剂 降低I,Ca-L,I,Na.S,阻滞剂 美西律,后天性长QT TdP 异丙肾 激活I,ks,(EAD),加快速率 缩短APD,洋地黄中毒 TdP -阻滞剂 降低I,Ca-L,(DAD),钙阻滞剂 抑制I,Ca-L,苯妥因钠 抑制I,Na,.,S,右室流出道VT 腺苷 加强I,k,.,Ado,(钾外流,),(DAD),钙阻滞剂 抑制舒张期钙内流,4.抑制折返性心律失常,(1)抑制长应激间歇折返环,心梗后VT AFL,心肌肥厚VT WPW,折返,心肌病VT 束支折返,(2)钠通道阻滞剂,降低Vmax，减慢传导,阻断大折返环,1.钠通道阻滞剂（I 类）(1).Vmax,下降，减慢传导，阻断折返,a.,钠通道受阻后达到相同的Vmax需更低的膜电位,b.,在相同的膜电位在钠阻滞后Vmax远低于对照状态,(3),不应期延长，阻断,短应激间歇折返环、AF、,MI,后VT等,在钠通道阻滞下,延迟从失活状态恢复,，使激活电压依赖偏,向于更负的水平，由,此在APD不变的条件,下EFP延长。,5.钠通道阻滞剂呈使用依赖,钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB,类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。,6.钾通道阻滞剂,(1)钾通道阻滞剂延长APD,a.,延长APD，延长ERP,b.,减少复极离散,(2)钾通道阻滞剂优点,a.,抗颤，防治房颤、室颤,b.,不影响心室内传导,c.,不带负性肌力作用,d.,提高致颤阈值，不影响除颤阈值,(3).复合钾通道阻滞(胺碘酮),钾流 分布 相当通道分子 阻滞效应 代表药物,I,kr,房室 HERG 房室APD延长,Amiodarone,I,ks,房室 mink/k,v,LQT,1,房室APD延长 Amiodarone,I,kur,房 K,v,1.5 房APD延长 Amiodarone,I,k1,房室 K,v,2.1,2.2,2.3 复极终末部延长 Amiodarone,(4)选择性Iks、Ikr阻滞剂区别,I,kr,、I,ks,区别：,I,ks,I,kr,激活时间常数(0mV)400,2500ms 50ms整流作用 小 大电导(K,+,=150mM)1-3pS 10pS III,类药物E4031 无阻滞作用 有阻滞作用被异丙肾素激活 +心率加快 加大 减少心率减慢 变小 加大,(5)理想III类药物,a.,多通道阻滞，以胺碘酮为模式，即使QT明显延长，也不发 生TdP.,b.,I,kr,、I,ks,混合性阻滞，以Azimilids为代表，减少反转使用依 赖,c.,选择性I,ks,阻滞剂 L735,821,是否优于胺碘酮或混合性阻滞剂 有待证明,d.,Dronedarone应用价值也有待证明,(6)静脉与口服应用胺碘酮区别,作用 静注 口服,复极（QT间期）延长（房和室）+,传导速度减慢（房和室）+,减慢窦率 +,减慢AVN传导 +,延长AVN不应期 +,延长心房肌不应期 +,延长心室肌不应期 +,非竞争性-、-阻滞 +,(7)静脉注射胺碘酮,适用：(1)危及生命的快速室律失常(如VT/VF),(2),宽QRS波心速，性质不明时(包括,WPW+AF),(3)已用过I类药物，无效时,用法；(1)15mg/min,10min，1mg/min,6h,0.5mg/min,18h。必要时加量,直到2-3000mg/24h(总量),(2)剂量小时无效,不良反应:(1)短时间内给大量胺碘酮，本身促心律,失常不是一个问题,(2)低血压反应多巴胺纠正,(3)心衰加重多巴胺等正性肌力药,(4)心率减慢必要时起搏,(5)静脉炎采取中心静脉给药,机制：(1)不清楚,(2)可能与抗交感有关,(3)部分与多通道阻滞有关,四.抗心律失常药物分类,按抗心律失常药物作用 Vaughan Williams 分类,类别 通道作用 通道结合解离常数 APD,影响 代表药物,IA 阻滞I,Na,+5秒 延长+奎尼丁、普罗卡因胺,丙吡胺,IB 阻滞I,Na,+0.4胺碘酮,器质性心脏病,左心功能不好 EF0.35ICD或ICD+胺碘酮,(5)S-VT,远期防治选择(二级预防),I类药物已不作远期防治药物,经验应用胺碘酮，优于电生理指导下抗心律失常,药物选择,ICD存活率高于胺碘酮(EF0.35),左心功能完好，ICD与胺碘酮存活率相似,ICD后VT频发者，加用胺碘酮,其他药物(索他洛尔、普酰胺、美西律、氟尼卡)只,有证明胺碘酮无效时，才考虑应用,只有在单剂药物无效时，才考虑二个不同类别药物,合用,(6)VT/VF,一级预防,MI后，左心功能不全者，猝死率甚高，提出,一级预防,长期应用BB，可降低猝死率,I,C,类药物，尤其用于心功能不全者(EF0.4),猝死率上升,MI后+左心功能不全，胺碘酮降低心律失常死亡率,，但不降低总死亡率,非缺血性心肌疾患者，EF300次/分，房室传导不规则，在房室,结可表现二个水平阻滞，高位房室结,呈2:1，低位房室结呈3:2阻滞,(2)心电图、aVF导联F 波直立，V,1,导联,倒置,(3)AFL,也可发生于心房手术后或其他的功能阻,滞区，其阻滞区也可不固定或带有多个折返,环，使F波波形、频率不规则。,房速：,1.房速(AT),可由房内折返，房异位自律性增加，,房触发活性引起,2.P波有别于窦性P波，P-P间有等电位线，房率,160次/分,3.AT异位起源常见于肺静脉入口，频率较快,(250次/分)，常蜕变成AF(阵发性)，异位起搏,灶也见于右房，腔V入口，冠状V窦开口,二.分类,AF按病因、病程、复发次数、自限程度等有不同的命名，但无统一界定的名称，见于文献的命名有,：,1.孤立性AF(Lone AF),(1),年龄60岁者不要称孤立性AF,(2),左房已扩大或长期AF，心室率快，心脏已,重构，超声结构上已有改变，即使无病因可,查，也不要用孤立性AF的名称,(3)有栓塞高危因素(如糖尿病)或已发生过栓塞,者，也不用孤立性AF名称,3.非瓣膜病AF,限于无风心病二尖瓣狭窄或人工膜基础上的AF,4.复发性AF,(1)指反复发作2次或2次以上的AF,(2)它可以呈阵发性的或持续性的,5.阵发性AF(Paroxysm),(1),指自限性复发性AF,(2)通常在24h内自动转复,(3)一般不超过7天自动转复,(4)1次发作/1月内称为频发,6.持续性AF(Persistent),(1)AF持续1年以内,(2)用药物或电可转成窦性,7.持久性AF(Permanent),(1)1年以上的 AF,(2),已没有复律指征,(3)患者终生维持AF,8.AF复发,(1)指AF至少维持30秒,(2)与病因无关(不论原因是否可逆),三.流行病学,1.AF意义,(1)AF,是最普遍的临床有意义的心律失常,(2)AF占心律失常住院病例的34.5%,(3)AF后心功能下降，栓塞机率上升,2.流行病调查,(1)在一般人群中AF发生率占0.4%,(2)随年龄增长，AF发生率上升,60岁以下者，AF发生率6%,(3)儿童极少发生AF，除非心脏手术术后,(4)AF,男性多于女性,(5)有报导孤立性AF占AF的12%，也有认为30%,以上,(6)CHF和瓣膜病中AF发生率上升,四.预后(脑卒中发生率),1.非风心病AF中中风发生率平均5%/年，2-7倍于无,AF者,2.每6个中风病人中有一个病人是AF,3.如果包括一过性脑缺血(TIA),和仅影像学证据无,症状的中风，则非瓣膜病AF脑缺血发生率7%/年,4.Framingham 心脏研究，风心