中药质量控制方法概况及发展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中药质量控制方法概况及发展趋势,甘肃省药品检验所,杨 锡,一、中药质量控制方法的发展历史,1、,新修本草又称唐本草，是唐朝显庆四年（公元 659 年）编写的，为我国第一部药典，也是世界上最早的一部药典。比欧洲1542年出版的纽伦堡药典早880多年。2、,太平惠民和剂局方宋代（公元1078年）为宋代,“,太平惠民和剂局,”,用的药方对相关处方、剂型、制剂工艺、用法、用量和功能主治作了详细解释，具有药典的性质，最早的中药制剂规范。,3、,中华药典1930年国民党政府卫生署参照英、美药典编写，出版后一直未修订过。,4、,中华人民共和国成立后，1950年在卫生部成立药典委，开始组织编制药典。,1953年版中国药典为第一部药典，中药化药合为一部，以中药为主。,1963年版中国药典1963 年版药典为突出中药标准地位，将药典分为一、二部，一部为中药，二部为化药。一部除收载品种大量增加外，为体现中药特色，增收了炮制、性味、功能与主治、用法与用量等项内容。,5、,1977年版,中国药典收载药材品种最多,显微鉴别方法首次进入中国药典，尤其是粉末显微鉴别，在制剂中初步打破了,“,丸、散、膏、丹，神仙难辨,”,的说法。,6,、,1985、1990、1995、2000年版中国药典每五年修订一次，逐步增加收载附录要求与品种。,2000年版中国药典二部将以往几版药典中的,“,作用,”,、,“,用途,”,、,“,用法,”,、,“,用量,”,及,“,注意,”,项内容移到配套的临床用药须知。,2005年版中国药典 分为一、二、三部一部（中药）首次单列并增加了植物油脂与提取物，编制了临床用药须知（中成卷）收载1400多个品种。,2010年版,7、现代分析方法在各国药典最初应用情况,方法 中国 美国 日本 英国 UV 1953 1947,1953 TLC 1977 1965 1971 1968 GC 1985 1965 1971 1973 HPLC 1985 1975 1981 1980原子吸收 1985 1970 1976 1980荧光光度 1985 1970 1986 1980 MS 2005 1990 1991 2000,8、现代分析方法在中国药典中药质量控制最初应用情况,UV法,TLC法 作为定性方法在,中国药典,1985版开始应用。TLCS法作为定量方法在,中国药典,1985版收载的“六味地黄丸”中应用。,HPLC 2005版药典一部收载品种1146个，其中建立了含量测定的741个，采用液相色谱法的518个，占69.9%。2010版药典应用比例将继续提高。,GC法,二、中药,质量控制的主要内容,1、感官指标,性状,原植物、药材,2、定性指标,鉴别,显微鉴别,2、定性指标,鉴别,化学反应鉴别,2、定性指标,鉴别,光谱鉴别,2、定性指标,鉴别,色谱鉴别,薄层,1,：,Coptis chinensis Franch,（味连）,2:Coptis teeta Wall,（云连）,3:Coptis deltoidea,（雅连）,4:Berberine hydrochloride,2、定性指标,鉴别,色谱鉴别,液相,1,1,2、定性指标,鉴别,色谱鉴别,气相,2、定性指标,鉴别,色谱-质谱联用,LC-MS,G,C-MS,3、与质量有关的控制指标,检查,杂质检查,水分,灰分,浸出物,酸败度（酸值、羰基值、过氧化值）,4、,与制剂质量,有关的,控制指标,检查,丸剂：溶散时限；,颗粒剂：溶化性、粒度；,贴膏剂：耐热性、赋形性、含膏量、黏附性；,分散片：分散均匀性、溶出度；,合剂（口服液）：pH值、相对密度；,注射剂,：,相关物质；,气雾剂：喷射速率,：,5、,与安全性相关的控制指标,检查,有机溶剂残留,毒性成分检查,过敏试验,刺激试验,杂质检查,重金属、砷盐,农药残留,微生物污染,非法添加,妇科制剂的,pH 检查,毒性成分检查,马兜铃酸、银杏酸、乌头碱、吗啡、东莨菪碱、秋水仙碱、雷公藤甲素、华蟾酥毒基及脂蟾毒配基,、,士的宁、朱砂、雄黄。,马兜铃酸,6,、含量测定,重量法（地奥心血康）,容量法,（矿物药、总糖、有机酸、总生物碱等）,光谱法（比色法、紫外法）,色谱法（HPLC、GC),二、中药质量控制的现状,1.成绩,水平提高,技术成熟,成果显著,二、中药质量控制的现状,2.问题,参照化学药模式，指标性成分定性定量测定,化学药：逻辑推理分析法还原论,传统中药：取象类比归纳法整体论,“难关药效，量而不准，难控难评”,与中医药的特点与性质不相适应,“,以点代面，,以局部控制代替整体控制,”,中药材、饮片、中成药标准研究步调不一致,“,中药材、饮片标准与中成药标准倒挂,”,二、中药质量控制的现状,3.思考,（七个重要）,中药材、饮片控制比成品控制重要,“药材好，药才好”,生产过程控制比生产结果控制重要,“做药就是做良心”,二、中药质量控制的现状,3.思考,定性控制比定量控制重要,整体控制比局部控制重要,二、中药质量控制的现状,3.思考,安全性控制比有效性控制重要,评价控制方法比建立控制方法重要,继承比发扬重要,“老祖宗认可，老中医认可，老百姓认可”,二、中药质量控制的现状 4.对策,（怎么办？）,中药的特点,原药材来源多样性,药材生长环境多样性,化学成分多样性,加工炮制多样性,复方配伍多样性,生产工艺多样性,在体内吸收、代谢多样性,功效多样性,中药的复杂性复杂系统,世界药物质控模式和方法发展历程,提示：中药质量评价体系:生物测定是不可或缺的,提示：（1）中药生物药；中药化学药,（2),中药产品可借鉴生物药质控模式,(3）生物测定可提供与安全有效直接相关的信息,三、中药质量控制发展趋势 1.国家科技重大专项“十一五”计划项目 中药标准研究平台,中药材、饮片、提取物、中成药质量标准研究平台,中药质量标准研究平台,种,子,种,苗,系,统,评,价,方,法,标,准,物,质,生,产,过,程,控,制,有,害,残,留,物,中药材、饮片、提取物、,中成药质量标准研究平台,方法、技术研究规范,与指导原则、技术要求,标准制定与,标准化示范研究,信息系统,样,品,与,前,处,理,鉴,别,检,查,含,量,测,定,检,测,S,O,P,标,准,制,定,技,术,要,求,方,法,应,用,指,导,原,则,饮,片,提,取,物,中,药,材,成,方,制,剂,标,准,信,息,国,际,互,认,安全、有效、稳定,、,可控,中药材质量,控制,中药材,系统化学成分研究,阐明其化学成分,生物活性筛选或文献调研究,确定有效成分或指标性成分,化学对照品的制备与对照品的质量标准研究,化学对照品,以对照药材、对照提取物或对照品作对照，进行TLC鉴别方法研究,浸出物测定方法研究,多成分含量测定研究,色谱、色谱-质谱联用指纹图谱研究,建立专属性的TLC鉴别,建立浸出物标准,建立多成分含量测定标准,建立指纹图谱检测标准,水分、灰分、重金属、农残、有毒有害物质检查,建立水分、杂质和有毒有害物质检查,性状、组织、粉末鉴别,建立性状、组织、粉末鉴别,起草药材质量标准,药品检验所复核,国家药品标准,中药饮片质量,控制,中药饮片,饮片性状,鉴别,有效成份,检查,中药饮片质量标准,建立水分、灰分、浸出物、杂质、重金属、农残、有毒有害物质标准,建立饮片外观、质地、气味标准,建立在组织、粉末鉴别,建立指纹图谱、含量测定检测标准,建立包装材料、贮藏方式标准,生物活性质量评价,功能指纹图谱,包装、储藏,外观、质地、,性味,组织、粉末鉴别,水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查,包装材料、贮藏环境、贮藏时间,中药提取物质量,控制,中药提取物,性状,鉴别,有效成份,检查,中药提取物质量标准,建立水分、灰分、浸出物、杂质、重金属、农残、有毒有害物质标准,建立外观、性味标准,建立TLC、HPLC鉴别标准,建立指纹图谱、含量测定检测标准,生物活性质量评价,功能指纹,图谱,外观、,性味,水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查,TLC/HPLC,建立卫生学检查标准,卫生学,包装、储藏,建立包装材料、贮藏方式标准,细菌、霉菌、大肠杆菌等,包装材料、贮藏环境、贮藏时间,中成药质量,控制,中成药,性状,鉴别,有效成份,检查,中成药质量标准,建立水分、灰分、浸出物、杂质、重金属、农残、有毒有害物质标准,建立外观、性味标准,建立TLC、HPLC鉴别标准,建立指纹图谱、含量测定检测标准,生物活性质量评价,指纹图谱,外观、,性味,水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查,TLC/HPLC,建立卫生学检查标准,卫生学检查,细菌、霉菌、大肠杆菌等,包装、贮藏,建立包装、贮藏标准,包装材料、贮藏环境、贮藏时间,2.国内学者的研究工作,基于生物测定和药效支撑的中药质量,控制,方法,解放军302医院，全军中药研究所肖小河,研究思路和方法,借鉴生物制剂质量控制管理模式,建立,基于道地药材（对照药材）和生物测定的中药质量评价模式和方法,从常规、化学和生物多重角度，共同把关中药质量,补充和完善现行的中药质量控制和评价方法体系,中药生物测定：两大关键问题,中药生物效价检测方法的选择和标化？,中药生物效价检测参照物的选择与标化？,中药生物测定方法的选择与验证,生物测定=定量药理学药物分析,可供参考的检测方法,客观可定量的常规药理学方法,生物制剂活性/效价检测方法,抗生素生物效价检测方法,生物热动力学方法,仿生色谱技术,西安交通大学贺浪冲,热分析技术,化学振荡反应指纹图谱技术,标准提取物特征图谱技术,血清药物学,DNA分子标记鉴别,DNA分子标记鉴别是指通过比较药材间DNA 分子遗传多样性差异来鉴别药材基源、确定学名的方法。适用于应用性状、显微以及理化鉴别等方法难以鉴定的样品的鉴别，如同属多基源物种、动物药等的鉴别。,多指标评价色谱指纹图谱技术,大黄质量,控制方法北京大学,制备柱色谱,HSCCC,整体化学成分控制,唐古特大黄的化学成分研究,化学成分研究,大黄中14个成分的含量测定,游离蒽醌类：,大黄素、大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚,番泻苷类：,番泻苷A、番泻苷B,苯丁酮类：,异莲花掌苷、4-4-羟基苯基-2-丁酮、莲花掌苷、4-羟基苯基-2-丁酮-4-,O,-D-(2-,O,-桂皮酰基-6-,O,-没食子酰基)-葡萄糖苷,鞣质类：,没食子酸、儿茶素、(-)-表儿茶素-3-没食子酸酯,色谱条件,色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(150 4.6 mm I.D.,5 m)，预柱为Agilent Zorbax Extend C18(10 4.6 mm I.D.,5 m)。进样量 10 l，检测波长268nm.流速1.0 ml/min，柱温40 C，流动相由00.5%的磷酸水(A)和乙腈(B)组成，梯度程序如下：05 min，210%(B)in；513 min，1015%(B)；1326 min，1517%(B)；2638 min，1722%(B)；3854 min，2236%(B；5460 min，3660%(B)；6080 min，60%(B)。,混合对照品,样品,大黄药材14个成分同时含量测定的HPLC色谱图,采用一标多测(One for M)方法建立大黄中7个主要有效成分的含量,化学对照品的缺乏,方法学研究,计算测定化合物与对照品之间的校正因子f,优势：,解决对照品缺乏问题；节省对照品；节省测定时间,问题：,色谱峰的确认；不同吸收波长的测定误差,No,Compounds,R,1,R,2,1,Emodin,CH,3,OH,2,Rhein,COOH,H,3,Chrysophanol,CH,3,H,4,Physcion,CH,3,OCH,3,5,Aloe-emodin,CH,