循证医学(5-病因循证)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病因和危险因素,南昌大学公共卫生学院,流行病与卫生统计学系,姜红英,学习目标,掌握病因研究证据的评价标准及回答相关临床问题的方法和步骤,了解各种病因学研究方法、强度、不足,病因学研究的基本概念,病因和病因学,直接病因和间接病因,危险因素,单一病因致病和多病因致病,疾病发生的条件,病因和病因学研究,病因是指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，可以引起致病效应者，称之为病因，或致病因素。,病因学是研究病因侵袭人体，在内外环境的综合影响下，引起人体发病，并研究发病机制的科学,。,直接病因和间接病因,只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，称之为直接病因,结核菌与结核病,HIV,与爱滋病,与发病有关的间接因素，它们的存在，能促进发病,居住条件差、营养不良、,社会经济环境恶劣、心理精神刺激等,危险因素,某些疾病（如：发病率低的、潜伏期长的、危险性小的、多病因的）单从临床个体入手来研究病因十分困难，需从临床个体扩大到相应群体，从宏观方面来研究病因，于是提出危险因素的概念。,危险因素是指在一群体中，由于某一因素的存在，使有关疾病的发病率增高，而当其被消除后，可使该病的发病率下降，这种与发病率增高有关的因素，称之为危险因素。,危险因素,危险因素的确定要排除混杂和偏倚的干扰。,偏倚-选择和测量阶段的,混杂-设计阶段的,机遇-设计和分析阶段的,Explanation,Finding,association,yes,no,yes,unlikely,yes,no,cause,bias,chance,confounding,一项医疗措施或环境因素对病人是否有害,口服避孕药是否会引起乳腺癌？,钙拮抗剂是否增加死亡或癌症的危险？,要回答这些问题，需要评价因果推断相关证据的真实有效性、关联的重要性以及与某个具体病人的直接相关程度。,Step two 检索证据,Step Three:,评价证据,（一）、真实性评价,（二）、重要性评价,（三）、适用性评价,（一）、真实性评价,不同类型的研究其结果的真实有效性是不相同的，对所有相关研究的系统综述是效力最高的证据。,对于系统综述或meta分析类型的证据，应做两次真实有效性评价，一次按照下面的指南进行，再一次按照系统综述指南来做（见图框6-1）。,关于危害的证据真实有效吗？,四条标准：,1.是否采用了论证强度高的研究设计方案？,2、两组对治疗/暴露和临床结局的测量方法相同吗？盲法？,3、,对研究对象的随访期是否足够长？,4、,对危害的研究结果是否符合病因推断的某些标准？,l,暴露是否在结局发生之前,l,是否存在剂量-反应关系,l,是否有治疗与不治疗正反两面的证据,l,不同研究之间关联是否一致,l,此关联是否有生物学意义,1、研究设计方案,根据研究目的和可行性，可选择个案报道、描述性研究、病例对照研究、队列研究、RCT、系统评价等，但论证最强设计方案是RCT、系统评价。,病例报告,药物上市后引起罕见的不良反应，甚至DID的初次报道多来自医生的病例报告。尤其是结局很少见（例如服用反应停的孕妇生下患海豹肢畸形的孩子），则这样的病例报告和系列追踪可能会有足够的效力来回答我们的问题。,病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；,一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；,对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。,横断面研究,是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。,研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。,了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。,没有对照组,病例对照研究(case-control study),在研究病因时，可将研究对象按病因的有无分成病例和对照两组，调查既往病因暴露情况，以判断病因暴露与疾病发生有无关联以及关联程度大小，这是流行病学研究设计中经常用到的方法。,病因,服药，疾病发生改为,不良,反应发生,用途：探索病因，筛选危险因素；,检验某个或某几个病因假说。,反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲,有 12（a）2（b）,无,38（c）88（d）,50（a+c）90（b+d）,OR=13.9,口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,病例(MI),对照,合计,服OC,39,24,63,未服OC,114,154,268,合计,153,178,331,OR=,2.20,OR,MH,=2.79,母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,病例对照研究中的混杂,作用时间短暂或导致早死的因素甚至无法测量,当从医院中选择病人时，若曾经暴露于某因素的病人更易入院，则暴露与结局之间的关系很容易被扭曲。,如：输精管切除术-前列腺癌关联，以医院为基础进行病例对照研究时，相对危险度被高估，而以人群为基础的研究则没有这种缺点。,对照组的病人还应当有与病例组病人同样的暴露机会。,如：钙拮抗剂-癌症关系的病例对照研究，以癌症病人为病例，对照组为非肿瘤病人，若将患冠心病的病人（其暴露于钙拮抗剂的机会较大）从对照中排除掉，可能高估钙拮抗剂的危害。,队列研究(cohort study),队列研究主要用于检验病因假设。,在流行病学研究中，可追踪观察暴露组与未暴露组某种疾病,(,或不良反应,),的发生情况，以判断暴露与疾病（不良反应）之间的关联.,如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的.,钙拮抗剂的使用和癌症,此研究从美国的三个地区收集了一个71岁及以上的未患癌症的队列人群，一部分人使用了钙拮抗剂(a+b)，另一部分人未使用钙拮抗剂(c+d)。此队列的定义很清晰，但大多数暴露人群患有糖尿病、心血管疾病、残疾并住院，暴露组与非暴露组之间不同质。,队列研究中的混杂,队列研究中是否暴露不是随机的，暴露组病人在影响结局的一些重要方面可能和非暴露组不同，由此可能造成混杂。,例如，假设高血压患者较非高血压患者更易患癌症，那么在比较钙拮抗剂治疗组和非治疗组的癌症发病危险时，高血压将成为一个混杂因素。因此，在队列研究中，研究者必须记录两组病人的特征并进行基线可比性分析，或按其特征调整混杂因素。,只能调整已知的和已测量的混杂，对于那些未知的和未测量的混杂因素则无能为力。所以在解释队列研究的结果时，应持谨慎态度。,RCT,RCT中研究对象是按照随机化原则分组的。,在一个关于钙拮抗剂治疗高血压是否可能增加癌症危险的随机化对照试验中，高血压病人被随机分为两组，一组接受钙拮抗剂治疗，另一组接受对照性治疗或安慰剂治疗。,钙拮抗剂是否会增加癌症危险的研究,有害结局（癌症）,发生（病例）不发生（对照）,暴露于治疗,是 A B,（钙拮抗剂）,否 C D,总计 a+c b+d a+b+c+d,RCT优缺点,随机化设计不仅使两个治疗组在已知的结局决定因子方面相似，还可以平衡未知因素。,由于样本量、随访时间和伦理学方面的限制，随机化对照试验并不适于评价多数被怀疑有害的或者罕见的暴露，也不适于有害结局较罕见的情形，因此研究者通常不得不从其它类型的研究中寻找证据。,2、暴露的测量或结局的判断,在病例-对照研究，暴露的测量是关键的环节。,例如，在被问及是否曾接触有机溶剂时，那些白血病患者更可能会回忆起以往的暴露史，因为他们回忆的动机更强烈（回忆偏倚），或者是因为调查者更积极地挖掘其暴露史（调查员偏倚）。所以，在判断一个病例-对照研究的真实有效性时，应注意研究者是否采取了措施以减少回忆偏倚，例如采用盲法进行调查，对研究对象和调查员隐瞒研究假设。,还应注意病例组与对照组暴露于危险因素的机会是否相等。,结局的判断,结局的测量和确定，是RCT和队列研究的关键。,例如，在工作中涉及放射性材料的人，其发生恶性黑色素瘤的危险上升3倍。无法排除的一种可能性是，负责查体的医师意识到这些暴露者可能存在危险，因而更深入仔细地进行检查，结果将那些以往可能被疏忽漏诊的病例检查了出来（或者更早地发现了疾病）。这导致暴露组发病危险明显上升（而实际并非如此），此即所谓的监测偏倚。,对结局事件，必须建立特定的标准来定义重要的结局事件并将这些标准贯彻于随访的始终。,特定的标准必须具备充分的客观性。,尽量对判断临床结局事件的调查者采用盲法，不让他们知道病人的临床特征和预后因素，使研究者在各个研究组中用同样的努力去发现结局事件。,3、随访足够长和彻底吗？,理想化是起始队列的每一个病人将一直被随访直至他们完全康复或出现其它的疾病结局。,随访时间太短，以至于结局不能够发生并充分表现出来。,随访时间足够长，又有失访的问题。,如何判断随访是否“足够彻底”？,“5和20”规则：小于5%的失访几乎不会造成偏倚，大于20%的失访会严重影响结论的准确性，失访比例介于两者之间的所造成的偏倚也介于两者之间。,敏感性分析。,4、是否符合病因推断的某些标准？A、,暴露是否发生在结局之前,有害因素的暴露是否发生在不良结局之前对确定因果时序是非常重要的。例如，一份自杀与抗抑郁药氟西汀相关的报告曾引起争论：到底是由于使用氟西汀而使人产生了自杀念头？还是这些人原本就心理抑郁，有自杀倾向，因此才给予氟西汀进行治疗？对所有抗抑郁对照试验进行meta分析，也没能肯定这一关联。,B、,是否存在剂量-反应关系,假如随着对危险因素的暴露的增加（剂量或时间增加），发生不良结局的危险（或严重程度）也增加，这样的剂量-反应关系将会强化关联的可信度。,C、,是否有治疗与不治疗两面的证据,假如撤消某可能有害的治疗时，有害结局程度减轻或数量下降；再治疗时有害结局又加重或增加，这也将加强关联的可信度。,D、,不同研究之间关联是否一致,若发现多个关于同一问题的研究，或一个有关这一问题的系统综述，就可以知道暴露与有害事件之间的关联在各研究之间是否一致。,E、,此关联是否有生物学意义,若暴露与疾病之间的关联有生物学意义（病生理方面），则因果关联更可能存在。,例如，关于钙拮抗剂与癌症的关系，有作者提出其机制可能是凋亡过程受阻。不过，这只是一种有合理成分的假设，真相尚待进一步的研究证实。,（二）、有效结果的重要性,暴露结局之间的关联强度到底有多大，是否大到我们需要给予关注并采取措施纠正的地步。,RR/OR越高，关联越强，越需要对它多给予关注。,NNH:与对照相比，暴露某因素下,（或用某方法治疗）,多少例可能会多产生1例受此因素危害致病,（或被不良反应危害）,的病人。NNH值越小，说明此因素危险性越大,（或治疗的副作用越大）,。,不同的研究设计，估计关联强度用不同的方法。,在随机化对照试验和队列研究中，描述结果最常用的指标是相对危险度（Relative Risk，RR），它是治疗组病人疾病发生率（此时我们称之为“危险度”）与非治疗组的比值。RR=a/(a+b)/c/(c+d),病例-对照研究的起始点是样本的结局而非暴露，因此不能计算“发病率”指标，只能间接估计，以比值比（Odds Ratio，OR）的形式表示。OR=ad/bc,相对危险度或比值比达到多少的时候，应该提高警惕呢？,若OR或RR大于1，提示暴露引起有疾病的危险增加。通常我们把研究设计与关联强度结合起来分析。,对于设计严密、效力较强的随机化对照试验来说，发生危险性的轻微增加即代表有真正的危害发生；,对于效力较弱的设计，如队列和病例-对照研究，则危险性增加的幅度需更大些才能说明问题，因为危险度的小幅变化可能是由于设计的瑕疵造成的。若RR或OR的值很大，代表存在强关联，由混杂或偏倚造成的可能较小。,进行敏感度分析，以确定OR或RR值是否达到了值得关注的程度,将一个粗的未经调整的关联强度测量值与一个至少调整了一个已知的混杂因素的的关联强度测量值进行比较：,若这种调整使RR或OR值大幅下降，则调整前后的两个值都是不可靠的。,相反地，若调整前后的RR或OR值保持稳定，或