肿瘤标记物经典

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤标志物,tumor markers,肿瘤标志物,(,tumor markers,，,TM,),1978,年,Herberman,在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。,肿瘤标记物（,tumor marker,）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。,存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。,分化紊乱的细胞基因产物，如：异位的,ACTH,片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。,肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分,Cyfra21-1,，多胺类物质。,肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物，如：,VCA-Ig-A,、,EA-Ig-A。,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段，,1846,年,1928,年，发现本周蛋白,第二阶段，,1929,年,1962,年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶,第三阶段，,1963,年,1975,年，发现了一些胚胎蛋白性标记物，,AFP,、,CEA,第四阶段，,1976,年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如,CA15-3,、,CA125,、,CA19-9,等,肿瘤标志物开发的,5,个阶段,临床前实验室研究阶段,临床验证阶段,以回顾性研究验证标志物是否可以做为一种筛检指标并确定其诊断标准,以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛检效果确定假阳性率,设计随机对照试验来评价这种筛检在人群中应用的价值,理想的,TM,：,特异性高,，,对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达,100%。,敏感性高,，,能在极早期发现肿瘤,，,不漏诊,。,在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关,，,并可据此判断预后,。,半衰期短,，,可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移,。,肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断；,存在于体液特别是血液中易于检测。,一些评价肿瘤标记物的指标,评价肿瘤标记物的指标,这些指标的概念及含义,敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率,特异性(specificity)某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人)时阴性率,阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比,阴性预测价值(negative predictive value)指TM阴性的人中非肿瘤患者的百分比,有效性,(efficiency),指该,TM,能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。,阳性似然比,(positive likelihood ratio),指该,TM,真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好,阴性似然比,(negative likelihood ratio),指该,TM,假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好,肿瘤标志物的用途,:,肿瘤的早期发现,肿瘤筛查,肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期,肿瘤疗效的检测,肿瘤复发的指标,肿瘤的预后判断,肿瘤标记物的分类,由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。,目前的分类方法有两种：,一是按肿瘤标记物的来源，,二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。,按肿瘤标记物的来源分类,肿瘤的特异性标记物，指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质。,肿瘤辅助标记物，在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高。,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原,蛋白类标记物,糖类标记物,酶类标记物,激素类标记物,基因类标记物,其他肿瘤标记物,一、胚胎抗原,甲胎蛋白（,-Fetoprotein,，,AFP,）,癌胚抗原（,carcinoembryonic antigen,，,CEA,）,癌胚铁蛋白,胰癌胚抗原,-,癌胚抗原,甲胎蛋白,（,-Fetoprotein,，,AFP,）,甲胎蛋白,（,-Fetoprotein,，,AFP,）,糖蛋白，含,590,个氨基酸，分子量,70kD,，半衰期在,5,天左右。,在胎儿发育到六周开始出现，在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,AFP升高的因素,生理条件下，,AFP,在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。,病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤,AFP异质体的检测,用扁豆凝集素（,LCA,）可将其分为,LCA,亲和型与不亲和型。肝癌中,AFP,主要是,LCA,亲和型；而良性肝病中主要是,LCA,不亲和型。,LCA,亲和型,AFP25%,时提示肝癌；与,LCA,亲和型,AFP500g/L,持续,1,个月或,AFP200g/L,持续,2,个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断；,低浓度（,50,200g/L,）持续时间超过,2,个月的患者，应视为肝癌的高危人群。,当谷丙转氨酶（,ALT,）正常，用,AFP,来诊断肝癌，可取性可达,100,。,在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。,3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右,对转移性肝癌的诊断效果就更差,对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,二、疗效观察和预后的评估,若,AFP,及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。,原发性肝癌在治疗过程中，如,AFP,含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的，,肝炎病人，,10,升高，,水平,50g/L,肝硬化病人，,30,升高，,水平,100 kU/L,时，肯定有转移，敏感性高于,CEA,、,TPA,。,80,的胰腺癌、,71,的肺癌、,68,的乳腺癌、,64,的卵巢癌、,63,的直肠癌、,28,的肝癌中也可见到,CA15-3,的升高,5.5,的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（,16,）也可见有,CA15-3,的升高,四、,CA27-29,由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体（,B27.29,）组成,临床作用和,CA15-3,一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断，,五、,CA50,CA50,来自抗直肠腺癌细胞系（,COLO 205,）抗体,是一种广谱的肿瘤标记物,广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成,CA50,。,41,71,的食管癌、,41,71,的胃癌、,58,70,的胆管癌、,14,78,的肝癌和,80,97,的胰腺癌都可见有,CA50,的升高。,诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，,Duke,A,期,19,43,、,B,期,30,59,、,C,期和,D,期为,53,73,的病人可出现,CA50,阳性,在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结石以及肝病中常见异常升高。,CA50,和,CA19-9,具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。,六、,CA242,是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一种唾液酸化的糖脂类抗原,CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。,533的消化道良性疾病中可见有升高,6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L,临床应用,诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为90。可用于初诊时筛选胰腺癌。,对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断。,CA242、CA50和CA19-9,三者的作用十分相近,相关系数在,0.81,0.95,综合比较起来，,CA19-9,的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用,四、酶类标记物,肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化，这是因为：,肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶,肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液,肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致各种酶的灭活及排泄障碍,肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液,肿瘤发生时酶类的具体变化,与分化功能相关的同工酶活性降低或消失,与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高，其中尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现一些胚胎同工酶和异位酶,肿瘤快速增值时，往往导致缺氧，糖酵解相关酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶均较正常糖有氧氧化时升高,同工酶的分辩和检测,胚胎型同工酶,，某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态，而分泌出大量的胚胎时期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度呈正比,胎盘型同工酶,，有些肿瘤组织会分泌出某些原属胎盘阶段的同工酶，目前已知的胎盘型同工酶已达,20,余种,异位同工酶,，是指某些肿瘤组织改变了自身的分泌特性，而去分泌表达在其它成年组织上的同工酶。,酶类标记物有如下特点,酶类广泛存在特异性不高,敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物的应用,同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性,目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性可受多种因素的影响和干扰，稳定性较差，有不少学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性,一、前列腺特异性抗原,（,prostate special antigen,，,PSA,）,分子量约为,34 000,含糖,7,的糖蛋白分子,由,240,个氨基酸组成,具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似,正常人,PSA,主要存在于精液中，其浓度（,0.5,5.5g/L,）约为血清（,0.4g/L,）的,100,万倍，,每克前列腺癌组织可使血清中,PSA,升高,3g/L,，,每克增生的列腺组织可使血清中,PSA,升高,0.3g/L,。,血清中总,PSA,（,t-PSA,）包括两种,较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时,大量存在的是复合型PSA（c-PSA），半衰期约23天，,前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。,PSA,在前列腺癌各期的浓度范围,前列腺肥大,10.028.97g/L,；,前列腺癌，,A,期,9.398.09g/L,、,B,期,17.458.83g/L,、,C,期,55.1451.65g/L,、,D,期,118.9250g/L,。,一些分化较差的前列腺癌中,PSA,结果常不太可靠，与前列腺酸性磷酸酶（,PACP,）同时检测，以提高诊断的准确率。,用ELISA法测定，血清PSA的正常值4.8g/L，良性前列腺肥大时介于两者之间，约为3.4g/L。,PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达8297之间，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。,临床应用：,早期发现前列腺癌,临床分期和预后的判断,监测前列腺癌的复发,改善,PSA,的早期诊断能力的措施,以年龄调整参考值范围的上限，,40,49,岁为,2.5g