兽药残留检测技术苯并咪唑类

,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,*,第六章 兽药残留检测技术,第七节 苯并咪唑类药物残留的危害分析与检测方法,一、概述,苯并咪唑类,(Benzimidazoles,，,BEN,),是一种驱虫剂,被广泛应用于动物寄生虫的治疗,同时还作为杀霉菌剂应用于庄稼存贮和运输期间,使其免受霉菌污染。,自,20,世纪,60,年代早期,美国合成噻苯达唑以来,已合成数百种苯并咪唑类驱虫药。,噻苯达唑,作为第一个商品化的苯并咪唑类药物,曾广泛用于世界各地,用以驱除各种动物,(,如牛、绵羊、山羊、猪、马、禽等,),胃肠道寄生虫。用于治疗时可一次内服给药,也可以低浓度置于饲料中长期使用做预防用。,由于噻苯达唑驱虫作用不强,用药剂量较大,且驱虫谱不广,目前,已逐渐为其他苯并咪唑类药物,阿苯达唑、奥芬达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑等所取代。,本类药物的特点是驱虫谱广,驱虫效果好,毒性低,甚至还有一定的杀灭幼虫和虫卵作用。,苯并咪唑类中的帕苯达唑、坎苯达唑、阿苯达唑和奥芬达唑对妊娠早期,(,约妊娠三周,),绵羊的胎儿有,致畸作用,因此用于孕畜时应特别慎重。,苯并咪唑类药物的结构式,苯并咪唑类药物是一个庞大的化学家族,包括噻苯达唑的同系物、苯并咪唑氨基甲酸酯类,以及苯并咪唑环上的各种侧链取代物。,苯并咪唑氨基甲酸酯类,苯并咪唑环,噻苯达唑的同系物,苯并咪唑类药物,1,、噻苯达唑,(Thiabendazole,TBZ,),2,、坎苯达唑,(Cambendazole,CAM,),3,、苯硫脲酯,(Thiophanate),4,、非班太尔,(Febantel,FEB,),5,、芬苯达唑,(Fenbendazole,FBZ,),6,、奥芬达唑,(OxfendazoIe,OFZ,),7,、阿苯达唑,(Albendazole,ABZ,),8,、甲苯达唑,(Mebendazole,MBZ,),9,、奥苯达唑,(Oxibendazole,OXI,),10,、氟苯达唑,(Flubendazole,FLU,),11,、三氯苯达唑,(Triclabendazole,TCB,),1,、噻苯达唑,(Thiabendazole,TBZ,),别名噻菌灵、特克多、涕必灵、硫苯唑、噻苯咪唑、噻唑苯咪,为白色至奶黄色粉末,无臭,味微苦,微溶于水或乙醇,易溶于稀盐酸或稀碱液中,不溶于氯仿或苯中。,广谱驱虫药,可能是抑制虫体的延胡索酸还原酶。,对动物多种胃肠道线虫均有驱除效果,对成虫效果好,对未成熟虫体也有一定作用。,内服吸收快,广泛分布于各组织中,。猪、羊、牛给药后,27h,达血药峰浓度。,在体内迅速代谢成,5-,羟噻苯达唑,(5-OH-TBZ),犊牛,用药后,肾,中药物浓度,最高,但,肝的滞留期比肾长,;,噻苯达唑、,5-,羟噻苯达唑在肝和肾中的残留量分别为,57g/kg,、,581g/kg,和,153g/kg,、,19g/kg,；休药,6,天只有肝中有,5-,羟噻苯达唑残留量,(63g/kg),；噻苯达唑在肌肉和脂肪中未被检出，但,5-,羟噻苯达唑在用药后,1,日内可检出,其残留量分别为肌肉,54g/kg,、脂肪,64g/kg,。,奶牛,用药后,12h,噻苯达唑、,5-,羟噻苯达唑在奶中的残留量分别为,5007g/kg,和,168g/kg,，,84h,时分别为,20g/kg,和,25g/kg,。,2,、坎苯达唑,(Cambendazole,CAM,),别名噻苯达唑酯,为广谱驱虫药。,对动物肠道寄生虫和肺蠕虫有明显作用。制剂有混悬剂、糊剂或饲料粉的形式。,内服后在,体内迅速代谢,原药和代谢物主要经,胆汁排泄,尿中占给药量的,25%,其中原形的不足,5%,。,牛,内服后,30,日内,肝中可检出残留物,其中一部分为,结合态,。,坎苯达唑有,致畸性,因此休药期要求适当的延长。,牛,休药期,21,天,羊,休药期,28,天。,3,、苯硫脲酯,(Thiophanate),别名硫菌灵、硫苯尿酯,属苯并咪唑的前体药物,即在动物体内转变成苯并咪唑氨基甲酸甲酯而发挥驱虫作用。,本品为微黄棕色结晶性粉末,在水、甲醇、乙酸乙酯和丙酮中微溶,在环己酮中易溶。,动物制剂有混悬剂和丸剂两种,或用作饲料添加剂。,广谱驱虫药,对大多数动物的胃肠线虫成虫及幼虫均有良好效果。,内服吸收快而完全,8h,达血药峰浓度。用药后,24h,几乎能从所有组织器官中,(,特别是肝、肾,),测出药物。用药后,72h,内,大部分药量经粪和尿排出体外。,畜禽用药后,残留量在肝和肾中较高,而其他可食组织中相对较低。,绵羊,一次内服,100mg/kg,后休药,1,日,肝、肾、肌肉和脂肪中的残留量分别为,930g/kg,、,1060g/kg,、,670g/kg,和,2930g/kg;,休药,3,日后均低于,100g/kg,。,犊牛,一次内服,100mg/kg,后休药,7,日,肝、肾和肌肉中的残留量均低于,200g/kg,。,猪,一次内服,75mg/kg,后休药,1,日,肝、肾、肌肉和皮,/,脂肪中的平均残留量分别为,5550g/kg,、,6600g/kg,、,2600g/kg,和,16200g/kg;,休药,3,日分别为,180g/kg,、,100g/kg,、,肾,脂肪,肌肉。,5,、芬苯达唑,(,Fenben,dazole,FBZ),别名硫苯达唑、苯硫达唑，无臭无味，,在二甲基亚砜中溶解，在甲醇中微溶,在水中不溶,在冰醋酸中溶解,。,为广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类驱虫药。,它不仅对动物胃肠道线虫成虫、幼虫有高度驱虫活性,而且对网尾线虫、矛形双腔吸虫、片形吸虫和绦虫亦有较佳效果。,芬苯达唑在国外,不仅用于各种动物,甚至还有野生动物的专用制剂。,由于芬苯达唑,溶解度较低,因而给动物,内服时吸收极少,如给绵羊、牛、猪内服因吸收少,经粪便排泄的原形药约占,44%50%,而经尿排泄的不足,1%,。,吸收后芬苯达唑在动物体内迅速,代谢,为,芬苯达唑亚砜,(FBZ-SO),即奥芬达唑,(OFZ),、,芬苯达唑砜,(FBZ-SO,2,),、,芬苯达唑,-2-,氨砜,(FEB-NH,2,-SO,2,),和一些少量的其他代谢物。,原药和代谢物主要经胆汁排泄,。在绵羊体内的代谢产物,由胆汁分泌后可再经肝肠循环。,猪,用药,5mg/kg,后休药,7,天,肝中母药残留量为,0.28mg/kg,其他无组织残留。,牛,用药,10mg/kg,后休药,2,天,肝、肾、肌肉和脂肪中的母药残留量分别为,8.4mg/kg,、,1.04mg/kg,、,0.47mg/kg,和,0.95mg/kg;,休药,7,天,只在肝中能检测到残留量,0.67mg/kg,。,奶牛,内服,10mg/kg,后,1224h,奶中芬苯达唑浓度达峰值,休药,7,天降至,100g/kg;12h,芬苯达唑亚砜浓度达峰值,然后迅速下降,96h,时未检出,;48h,芬苯达唑砜浓度达峰值,96h,时未检出。,鳟鱼,内服后,在体内部分代谢为,奥芬达唑,并蓄积于,鱼皮,中。母药和奥芬达唑的消除期分别为,96h,和,24h,。,芬苯达唑砜代谢物在鱼体内几乎没有,。,6,、奥芬达唑,(OxfendazoIe,OFZ,),别名磺唑氨酯,为白色或类白色粉末,有轻微的特殊气味,在甲醇、丙酮、氯仿、乙醚中微溶,在水中不溶。,奥芬达唑为芬苯达唑的衍生物,属广谱、高效、低毒的新型抗蠕虫药,其驱虫谱大致与芬苯达唑相同,但驱虫活性更强。,奥芬达唑与阿苯达唑同为苯并咪唑类中,属,内服吸收量较多,的驱虫药。但反刍兽吸收量明显低于单胃动物,而且舍饲反刍兽比放牧时吸收量多。,牛,用药后,1018,天,牛肝中残留量从,55.5g/kg,降低至,10g/kg,。,羊,用药后,1024,天,羊肝中残留量从,476g/kg,降低至,12g/kg,。,奶牛,内服,2.5mg/kg,后,1,天,奶中的残留量为最高,(0.49mg/kg),休药,8,日则降低至,0.005mg/kg;,在,4872h,内奶中主要代谢物为,芬苯达唑砜,。休药期为牛,11,天、羊,21,天,产奶期禁用。,7,、阿苯达唑,(Albendazole,ABZ,),别名丙硫苯咪唑、丙硫苯咪唑,为白色或类白色粉末,无臭,无味,在,丙酮,或,氯仿,中,微溶,在,乙醇,中凡乎,不溶,在,水中,不溶,在,冰醋酸,中,溶解,。,高效广谱驱虫药,系苯并咪唑类药物中驱虫谱较广、杀虫作用最强的一种,对各种线虫、绦虫均有高度活性,对虫卵发育也有显著抑制作用。,因不溶于水,故在肠道内吸收缓慢。,原药在动物体内的,主要代谢产物,为阿苯达唑亚砜,(ABZ-SO),、阿苯达唑砜,(ABZ-SO,2,),和阿苯达唑,-2-,氨砜,(ABZ-NH,2,-SO,2,),前者为杀虫的活性成分。在体内分布量依次为肝、肾和肌肉占内服后血药达峰时间为,24h,并且持续,1524h,。,原药与亚砜代谢物在血中的浓度极低,半衰期为,8.510.5h,。,24h,内约,85%,的给药量经,肾,排出,13%,随,粪,排出。,牛和羊残留消除研究表明,用药后数日内组织中的代谢物浓度变化很大,刚开始时主要为,亚砜代谢物,接着是,砜类,和,氨砜类,代谢物。用药后在日内,牛肝,和,牛肾,中的残留物有,95%,为,结合态,但,羊组织,中,结合态代谢物很少,。,奶牛内服,10mg/kg,后,12h,奶中亚砜代谢物残留量达峰值,然后迅速下降,36h,时未被检出,;24h,砜类代谢物残留量达峰值,但消除缓慢,需,156h,可排净,;,氨砜代谢物在奶中的量很低,36h,达峰值,消除期,180h,。其他代谢物在服后,24h,达峰值,48h,时低于方法的检测限,但消除期为,156h,。,8,、甲苯达唑,(Mebendazole,MBZ,),别名甲苯咪唑,为白色、类白色或微黄色结晶性粉末,在甲酸中易溶,在冰醋酸中略溶,在丙酮或氯仿中极微溶解,在水中不溶,。,为广谱驱虫药,不仅对动物多种胃肠线虫有高效,而且对某些绦虫亦有良效,并且是为数不多治疗旋毛虫的良药之一。,甲苯达唑早在,20,世纪,80,年代已广泛用于世界各国的医学和兽医临床。,内服后胃肠道吸收差,(5%10%),吸收后迅速分布于血浆、肝、肺等,血药达峰时间为,24h,半衰期,2.55.5h,。,在动物肝内很少代谢,代谢物为极性很强的,羟基,(MBZ-OH),和氨基代谢物,(MBZ-NH,2,),。在,2448h,内经粪便排泄的,原形药物,约占,80%,左右,经尿排泄的约为,5%10%,。吸收后药物,仅有极少量以脱羧基衍生物形式排泄。,二、组织中苯并咪唑残留和限量,苯并咪唑类药物在动物体内的残留物与,药物本身,有关外,还与,给药途径,、,靶组织,和,消除期,有关。,标志残留,定义为,母体药物及其主要代谢产物的总和,。,阿苯达唑,：,ABZ,用药后,在停药初期,残留物主要为,ABZ-SO,和,ABZ-SO,2,;,而在较长的停药期,主要残留物为,ABZ-NH,2,-SO,2,因此标志残留为,ABZ-SO,、,ABZ-SO,2,和,ABZ-NH,2,-SO,2,的总和,以,ABZ,计。,对,FEB,、,FBZ,和,OFZ,标志残留为,FBZ,、,OFZ(,FBZ-SO),，,和,FBZ-SO,2,的总和,以,FBZ-SO,2,计。药物消除研究表明,OFZ,和,FBZ-SO,2,是组织中最常见的残留物,。,在,蛋,中,氟苯达唑,FLU,标志残留主要为,母体药物,而在鸟类和猪可食组织中标志残留为,FLU,和,FLU-HMET,因此,以,FLU,和,FLU-HMET,的总量来定义,FLU,的标志残留。,甲苯达唑,MBZ,标志残留定义为,MBZ,、,MBZ-OH,和,MBZ-NH,2,的总和,以,MBZ,计。残留消除研究表明,MBZ-NH,2,和,MBZ-OH,是组织中最持久的残留物,对,最高残留限量,(MRL),的影响最大。,噻苯达唑,TBZ,标志残留定义为,TBZ,和,5-OH-TBZ,的总和。在动物可食组织中,TBZ,的母体药物是最常见的残留物,但在牛奶中,5-