样本含量估计及等效性检验

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,样本含量估计及等效性检验,临床流行病学应用研究室,样本含量估计,样本含量的估计原则是指在研究结论具有一定可靠性（检验效能）的基础上确定最少的样本例数。,估计样本含量，目的是在保证一定精确度的前提下，确定最少的观察单位数。,随着试验设计的类型不同其样本含量估计的方法也不同,一、计数资料样本含量估计,单组样本率的检验,两样本率的检验,多样本率的检验,二、计量资料样本含量估计,单组样本均数的检验,两样本均数的检验,多样本均数的检验,确定样本含量的前提条件,1、确定检验水平,确定犯第一类错误的概率，即显著性水平，一般取,=0.05，,同时还应明确是单侧检验或是双侧检验,这里,越小，估计样本含量越大。,2、确定检验效能(1,),为犯第二类错误的概率，要求检验效能越大，所需样本含量也越大，一般取,=0.10，,检验效能1,=1-0.10=0.90，,在临床研究设计时，检验效能不宜低于0.75，若低于0.75，有可能研究结果不能反映出总体的真实差异，可能出现非真实的阴性结果。,3、确定容许误差,（,即处理组间的差别）,比较两总体均数或率的差异时，应当了解总体参数间差值,的信息。如两总体均数间的差值,=,1,-,2,的信息，两总体率间的差值,=,1,-,2,的信息。,4、实验单位的标准差,关于,和,的估计其他原则,有时研究者很难得到总体参数的信息，可根据研究的目的人为给出，或用临床专业上认为有意义的差值来代替，也有人主张用0.25倍或0.50倍的标准差估计总体均数间的差值，或规定试验的新药有效率必须超过标准（或对照药）药物有效率的30%才有推广意义。这些信息可以通过查阅文献资料，借鉴前人的经验或预试验寻找参考值。,5、样本含量估计的其他依据,GCP,的规定,例1、某医生采用中药治疗慢性盆腔炎患者，观察复发率为15%，根据文献检索用西药治疗的复发率为45%，拟进行一项临床试验，问需要多少病例数？,两样本率比较样本含量的估计公式（一）,取,=0.05,=0.1，,双侧检验,P,1 、,P,2,分别为治疗组与对照组的样本率的估计值,将数据代入公式：,两样本率比较样本含量的估计公式（二）,同样，取,=0.05,=0.1，,双侧检验,P,1 、,P,2,分别为治疗组与对照组的样本率的估计值,取,=0.05,=0.1，,采用双侧检验，将试验组估计样本复发率,P,1,=15%,及西药对照组估计样本复发率为,P,2,=45%,代入公式：,计算得每组观察病例数为46例，估计15的失访率，每组需观察病例数53例，两组共需观察106例。,两样本率比较所需的样本含量 检 验 水,=0.05(,双侧)检 验 效 能 1-,=0.9000,第一总体率(估计值),1,=0.15,第二总体率(估计值),2,=0.45,每组所需样本例数,n=47,两组所需总例数,N=94,按15%的失访率估计,N=108,完全随机设计多个率样本比较样本含量的估计（公式一）,例2、某医院观察三种治疗方法治疗某病的效果，初步观察结果,A,法有效率54.8%，,B,法28.46%，,C,法14.9%，问正式试验需要观察多少例病人？,本研究最大样本率,P,max,=0.548,最小样本率,P,min,=0.149,=0.05,=0.1,=k-1=3-1,查表=12.56,注：本公式采用三角函数的弧度计算,完全随机设计多个率样本比较样本含量的估计,公式（二）,注意本公式采用三角函数的角度计算,将数据代入公式（二）,PEMS3.1,统计软件包演示,结果,多个样本率比较所需的样本含量,样 本 个 数 =3,检 验 水 准,=0.05,检 验 效 能 1-,=0.9000,最小总体率(估计值),min=0.149,最大总体率(估计值),max=0.548,每组所需样本例数为,n =33,成组设计两样本均数比较的样本含量估计：,u,、u,是根据所选择的,、,值查表得到，,u,有单双侧之分，,u,只取单侧，例如常用,0.05，0.1，,此时对于双侧检验，查表得,u,0.05,1.96，u,0.1,1.282（,只取单侧），,为两总体标准差的估计值，一般取两者中大的一个。,例3、某项研究，观察某中药治疗某病患者，以血沉作为疗效指标，临床前该中药可使病人血沉平均下降3.3,mm/h，,标准差为1.94,mm/h，,西药可使病人血沉平均下降4.9,mm/h，,标准差为2.97,mm/h，,为了进一步观察该中药的疗效，拟申请一项课题，问估计需观察多少病例数？,取,0.05，0.1,检验效能,power=1-0.1=0.90，,双侧检验，,u,u,0.05,1.96，,u,1.282，=4.9-3.3=1.6，,取较大的标准差,=2.97，,代入公式：,n,1,=n,2,=2（1.96+1.282）,2,2.97,2,）/1.6,2,=72,每组所需观察病例数72，两组共144，若估计失访率为15%，两组共需观察166例。,利用,PEMS3.1,统计软件包计算,结果,两样本均数比较所需的样本含量,检 验 水 准,=0.05(,双侧),检 验 效 能 1-,=0.9000,总体标准差(或估计值)=2.97 两总体均数之差(估计值)=1.6 每组所需样本例数,n=73,两组所需总例数,N=146,考虑15%的失访率，估计,N=168,完全随机设计多个样本均数比较样本含量估计：,式中,n,为各组样本所需的例数，为各总体的标准差，为各总体均数，,k,为所比较的样本组数，值是由,查表,得出。,例4、某中医院小儿科医生拟进行一项研究，采用中医辨证加抗菌素的中西医结合治疗方案、单纯中药双黄连粉针剂以及单纯抗菌素的三种治疗方案治疗小儿肺炎，观察三种治疗方案对退热的效果，根据该医生以往的临床治疗观察中医辨证加抗菌素治疗小儿肺炎的平均退热天数为，2.790.26，经查阅文献中药双黄连粉针剂的平均退热天数为4.010.27、单纯抗菌素的平均退热天数为5.460.51，问该项临床研究估计需要观察多少病例数？,取,0.05，0.1，,将各组的 的估计值：2.79、4.01、3.84，及 ：0.26、0.27、1.11代入公式，计算 =（2.79+4.01+3.84）/3=3.55，查表,0.05，0.1,1,=3-1=2，,2,=，,查表得,2.52，代入公式:,将有关数据代入公式：,每组样本含量至少为7例，按20%的失访率，三组共需25例。,三、多因素分析样本含量的估计,n=,指标数（或变量数）,（510）倍,多因素样本含量估计的原则,研究因素的确定,采用何种分析方法？,是否分层？,等效（或等价）性检验,一、等效（或等价）检验的应用,某药物剂量大、副作用大，能否用小剂量代替大剂量,能否用国产药代替同类进口药,能否用易生产、价廉的药品代替同类标准药品,能否用副作用小的代替同类副作用大的药品,能否用口服药代替同类注射药,能否用短期用药代替长期用药,能否用简易的新方法代替标准方法测定某指标,能否用新仪器代替旧仪器测定某指标等,为什么要进行等效性检验？,在临床试验中，当两组疗效差异无显著性意义时，尚不能认为两组疗效等效，此时还需考虑该项显著性检验的检验效能是否足够大？对判断其组间疗效是否相等或相近，可进行等效性检验。,二、等效性检验的步骤：,1、必须规定一个有临床意义且比较合理的等价差值（注：选择的不同,等价检验的结果也不同，一般由本专业的专家结合成本效应来估计，一般 值为对照组样本率的20%，对,计量资料,，当 难确定时，可用标准差的1/2-1/5,也可用标准均数的1/10,）。,2.等效检验条件：,(1).必须,（,为两样本率差值）；,(,2).应先作一般,u,检验，当,P,时，再进行等效检验。,三,、,计数资料,两样本率比较：,两样本率比较的等效性检验可用,u,检验。,计数资料的等效性检验（,公式）：,u=（-|P,1,-P,2,|）/S,p,S,P,=,u,c,=（-|P,1,-P,2,|-（1/n,1,-1/n,2,）/2）/S,p,（此式为校正公式）,式中,为等效差值，,P,1,、P,2,为两样本率，,S,p,为两样本率合并标准误。,S,p,=,P,为两样本合并的率。式中当,P,接近,时应考虑校正。,校正公式为：,u,c,=（-|P,1,-P,2,|-（1/n,1,-1/n,2,）/2）/S,p,例、复方妇康,I,号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴道炎总疗效比较,组 别 总有效数 无效数,合计数 总有效率%,治疗组 88 18,对照组 48 11,合 计 136 29,106,83.02,59 81.36,165 82.42,1、先作一般的,u,检验，本例,u0.29，P0.05,两组差异无统计学意义。2、可进一步作等效性检验，,本例取,=0.1（,两样本率差值），,=0.05,u=(0.1-|0.83-0.81|)/=1.28,本例进行校正：,u,c,=0.1-|0.83-0.81|-（1/106+1/59）/2）/=1.07,因,u,c,=1.070.05，,差异无统计学意义，还不能认为复方妇康,I,号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴道炎的疗效等价于对照组，建议必要时增加样本含量，继续观察。,四、计量资料的等效性检验,公式：,：,t=(-|x,1,-x,2,|)/S,x1-x2,在临床试验中，当两组疗效差异无统计学意义时，尚不能认为两组疗效等效，此时还需考虑该项显著性检验的检验效能是否足够大？对判断其组间疗效是否相等或相近，可进行等效性检验。,式中,为等效差值，,1 2,分别为试验组与对照组的均数，,S,x1,-x2,为两样本的差异标准误。,例、不同计量复方硫酸亚铁治疗小儿缺铁性贫血情况,计 量 例数,治疗前后血红蛋白差值,g/l S,每日10,mg 112,每日20,mg 107,37.0 22.9,40.0 16.7,1、先作一般的,t,检验：,t=1.103，P0.05，,差异无统计学意义，是否认为两种剂量效果相同？2、等效性检验：,=20.1/2=10.05，S,x1-x2,=2.719，t=（10.05-|37.00-40.0|）/2.719=2.593，,t=2.593,P0.01,可以认为每日10,mg,计量可以代替每日20,mg,计量治疗小儿缺铁性贫血。,小结,