抗高血压药(antihypertensivedrugs)

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,南京医科大学药理教研室 汪红仪,*,单击此处编辑母版标题样式,第三十九章,内酰胺类抗生素,-lactams,南京医科大学药理教研室 汪红仪,【化学结构】,头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,青霉素类：,6-氨基青霉烷酸 6-APA,-内酰胺环,-内酰胺环,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1.窄谱 iv,青霉素G、,po,青霉素V,2.耐酶：iv,氯唑西林,po,甲氧西林,3.广谱：iv,氨苄西林、,po,阿莫西林、,4.抗 铜绿假单孢菌广谱 iv,羧苄西林,5.抗G(-)杆菌：iv,美西林,po,匹美西林,内酰胺类抗生素分类,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1928年弗莱明第一次看到生长有青霉菌的培养皿,南京医科大学药理教研室 汪红仪,作用机制,1.作用于细菌细胞膜上,青霉素结合蛋白,(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解,2.触发细菌,自溶酶,活性,【作用特点】,1.毒性小,2.繁殖期杀菌剂,3.对G,-,菌作用小,南京医科大学药理教研室 汪红仪,耐药机制,1.产生水解酶（,-,内酰胺酶）,2.,与药物结合 牵制机制,3.改变PBPs结构,4.改变菌膜通透性,5.增加药物外排,6.缺乏自溶酶,南京医科大学药理教研室 汪红仪,青霉素G（,benzylpenicillin,，苄青霉素,）,钠盐或钾盐,溶于水不稳定、不耐热,一、天然青霉素,南京医科大学药理教研室 汪红仪,体内过程,不宜口服、宜肌注、t,1/2,为0.5-1h,延长作用时间：,普鲁卡因青霉素,维持24h,苄星青霉素,维持15d,仅用于轻症或预防感染,南京医科大学药理教研室 汪红仪,抗菌作用,1.G,+,球菌：,溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌,2.G,+,杆菌,：白喉杆菌、,炭疽杆菌、,破伤风杆菌、芽胞杆菌,3.G,-,球菌：,脑膜炎双球菌、淋球菌,4.G,-,杆菌,5.螺旋体：,梅毒、放线杆菌,南京医科大学药理教研室 汪红仪,临床应用,敏感,G,/G,-,球菌、G,杆菌、螺旋体感染首选药,1.溶血性链球菌：,咽炎、猩红热、败血症等,肺炎球菌：,大叶性肺炎、中耳炎,脑膜炎球菌：,脑膜炎,草绿色链球菌：,心内膜炎,螺旋体：,梅毒、钩端螺旋体病、回归热,2.G,杆菌：,破伤风、白喉、炭疽杆菌,南京医科大学药理教研室 汪红仪,2,.,赫氏反应,治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。,3.其他,神经毒性,鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病）,大剂量iv 水、电解质紊乱,不良反应,1.过敏反应,过敏性休克症状：,呼吸困难、,循环衰竭、,中枢抑制,防治：,1.询问过敏史,2.,皮试,30min,3.初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试,4.避免饥饿时注射,5.用药后观察30min,6.用肾上腺素抢救，必要时加糖皮质激素、氨茶碱和抗组胺药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1.口服（耐酸）不耐酶类,青霉素V（苯氧甲基青霉素）、非奈西林、丙匹西林,抗菌作用,抗菌谱=青霉素,优点：,耐酸，口服吸收好（60%）,临床应用：G(+),球菌引起的,轻度,感染及预防,过敏反应,南京医科大学药理教研室 汪红仪,抗菌谱青霉素G,抗菌活性青霉素,抗菌活性青霉素,对,-,内酰胺酶的稳定性高,过敏反应青霉素,较好药动学特点,第二节 头孢菌素类,南京医科大学药理教研室 汪红仪,头孢菌素分类,分类,药 物,一 代,二 代,头孢噻吩iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po,头孢拉啶 iv/po,头孢他啶、头孢曲松iv,头孢克肟po,三代,四代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,南京医科大学药理教研室 汪红仪,分,类,一代,二代,三代,G,+,菌,G,菌,肾毒性,铜绿假,单胞菌,+,+,0,+,G,菌感染,+,+,0,+,耐,酶,应用,0,G,-,菌感染,+,重症耐药G,-,菌,+,+,+,+,0,【药理作用】,厌,氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐,药感染,0,+,+,南京医科大学药理教研室 汪红仪,【临床应用】,第一代：G,菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌所致感染,第二代：G,-,菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染,第三代：G,-,菌所致严重感染，如败血症、腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶抗绿脓杆菌活性最强。,第四代 对第三代耐药的感染,南京医科大学药理教研室 汪红仪,头孢曲松（瑞士罗氏公司）,南京医科大学药理教研室 汪红仪,【不良反应】,与青霉素有交叉过敏反应,肾毒性：一二代较强,三代 二重感染,头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,头痛、头晕、可逆性中毒性精神病,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三节 非典型,-内酰胺类,碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,单环,-,内酰胺类,内酰胺酶抑制药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,泰能：,亚胺培南/,西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）,美罗培南,（美平）,特点,：广谱、强效、耐酶、毒性低,临床应用：G,+,/G,-,的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,碳青霉烯类,南京医科大学药理教研室 汪红仪,头霉素类,头孢西丁、头孢美唑,抗菌谱及抗菌活性,=,第二代头孢菌素,对,-,内酰胺酶高度稳定,一定抗厌氧菌作用,用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氧头孢烯类,拉氧头孢、氟氧头孢,抗菌谱及抗菌活性,=,第三代头孢,对,-,内酰胺酶高度稳定,低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氨曲南、卡卢莫南,窄谱，抗需氧G,菌（,铜绿假单孢菌,）,耐酶、低毒、不易耐药,应用：敏感G,需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,单环-,内酰胺类,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1.克拉维酸,阿莫西林/克拉维酸安灭菌,替卡西林/克拉维酸泰门丁,2.舒巴坦,氨苄西林/舒巴坦优力新,头孢哌酮/舒巴坦舒普深,氨苄西林/舒巴坦舒他西林,-内酰胺酶抑制药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氨基苷类抗生素,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氨基苷类抗生素 aminoglycosides,由氨基醇环与氨基糖分子组成,来自链霉菌,链霉素,、,新霉素、,卡那霉素、妥布霉素,、大观霉素,来自小单孢菌,庆大霉素,、西索米星、小诺米星,人工半合成,阿米卡星,、,奈替米星,南京医科大学药理教研室 汪红仪,主要优点,抗需氧G(-)杆菌活性强,PAE明显,主要缺点,无抗厌氧菌活性,消化道不吸收,损伤肾功能和第八对脑神经,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氨基苷类的共性,抗菌作用,需氧G（-）杆菌：,大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、,铜绿假单孢菌,等,氧依赖性抗生素跨膜转运系统,沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等,MRSA和MRSE,耐药菌,:,链球菌、肠球菌、,厌氧菌,快速杀菌药 静止期,与,内酰胺合用:协同作用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,抗菌作用机制,抑制蛋白质合成的多个环节,1.抑制核糖体,70S亚基始动复合物,的形成,2.选择性地与核糖体,30S亚基上的靶蛋白,结合，造成A位歪曲，使mRNA密码,错译,3.阻止,肽链释放因子R,进入A位，使已合成的肽链不能释放,4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻,破坏细菌细胞膜，增加其通透性,南京医科大学药理教研室 汪红仪,耐药性的产生机制,1.产生,钝化酶：,磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶,2.膜,通透性,改变,3.,靶位的修饰,改变 30S亚基,南京医科大学药理教研室 汪红仪,药代学,1.,吸收,有机碱 极性及解离度,大,，肌注,2.分布,细胞外液，在,肾皮质和内耳内外淋巴液,高浓度积聚，不透过血脑屏障,3.代谢与排泄,不代谢,，以原形经,肾小球,滤过,南京医科大学药理教研室 汪红仪,临床应用,敏感,需氧G（-）杆菌所致全身感染,严重感染,：败血症 肺炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或 氟喹诺酮,局部用药,结核：链霉素、卡那霉素,南京医科大学药理教研室 汪红仪,不良反应,1.耳毒性,a.前庭功能损害,：,眩晕、,恶心、呕吐、眼球震颤,奈替米星,庆大,链霉素,b.耳蜗神经损害,：耳鸣、听力减退或耳聋,损害内耳柯蒂器内、外,毛细胞,的糖代谢和能量利用，导致,Na,+,-K,+,ATP,功能障碍,链霉素,妥布,奈替米星,庆大,C.避免与耳毒性和抗组胺药合用,耳毒性药物：,万古霉素、高效利尿药、顺铂,抗组胺药：,苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪,南京医科大学药理教研室 汪红仪,2.,肾毒性,亲和力高 近曲小管上皮细胞,轻：肾小管肿胀,重：蛋白尿、管型尿、血尿,药物,吞饮,肾皮质、髓质细胞,溶酶体,线粒体,Ca,2+,细胞肿胀、坏死,积聚,溶酶体,肾细胞,损伤机制：,链霉素,奈替,阿米,妥布,庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效,+青霉素类或头孢菌素（抗铜菌者）：治疗,铜绿假单孢菌,的各类,感染，如感染性心内膜炎,不良反应庆大 肾毒性 多西环素 美他 地美 四环素 土霉素,土霉素 肠道阿米巴痢疾,金霉素 外用结膜炎、沙眼,南京医科大学药理教研室 汪红仪,抗菌机制,与细菌核糖体30S亚基A位特异结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制蛋白质合成,增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制,主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓度杀菌,南京医科大学药理教研室 汪红仪,耐药性机制,渐进型,药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加,药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少,产生四环素类药物泵出基因，增加排出,产生灭活酶,南京医科大学药理教研室 汪红仪,四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）,抗菌特点,G（+）青霉素、头孢,G（-）氨基糖苷、氯霉素,南京医科大学药理教研室 汪红仪,体内过程,1.,吸收:,多西环素,93%,、米诺环素100%,;含,二、三价阳离子,的药物（碱性药、H,2,受体阻断药）和食物妨碍吸收；,2.分布广，沉积于骨及牙组织内，,米诺环素进入,血脑屏障,3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出,多西环素 肠道排泄,肝肠循环,南京医科大学药理教研室 汪红仪,临床应用,立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热,首选药,：,衣原体感染：肺炎、鹦鹉热,多西环素或青霉素类,支原体感染：非典型肺炎,多西环素或大环内酯,螺旋体感染：回归热,多西环素或青霉素类,首选：,鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、Hp,南京医科大学药理教研室 汪红仪,不良反应,1.胃肠道反应,2.二重感染(菌群交替症),:老幼和体质衰弱、抵抗力低，+糖皮质激素+抗肿瘤药的患者,真菌病(抗真菌药):口腔鹅口疮、肠炎,伪膜性肠炎:停药并口服,万古霉素,3.影响骨、牙生长,孕妇、哺乳期妇女，8岁以下的儿童,4.肝肾毒性:,长期大量口服或静脉给予,5.,肝损伤或肾损伤、过敏反应:药热和皮疹,南京医科大学药理教研室 汪红仪,多西环素（doxycycline，强力霉素）,对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效,脂溶性大、,肝肠循环,显著，分布广,由肠道排泄（,络合的无活性代谢产物）,取代四环素作为各种适应证的首选或次选药,肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染,其他感染：酒糟鼻、痤疮等,不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎 直立30min,光敏反应,南京医科大学药理教研室 汪红仪,米诺环素（minocycline，二甲胺四环素,）,作用最强，吸收100%,四环素耐药的病菌仍敏感,脂溶性最大，组织渗透性好（中枢）,酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病,可逆性前庭反应：运动失调,南京医科大学药理教研室 汪红仪,氯霉素 chloramphenicol,体内过程,吸收：迅速完全，肌注易结块,分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌,代谢；与,葡萄糖醛酸,结合，经肾小管排出,肝药酶抑制剂,南京医科大学药理教研室 汪红仪,抗菌作用,G（+）,G（-）,支原体、衣原体、立克次体、螺旋体,分枝杆菌、病毒与真菌：无效,