第3章药物的杂质检查

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章,药物的杂质检查,右江民族医学院,药物化学与药物分析教研室,Q:,中国药典,中规定检查项下包括哪几方面的要求？,有效性 如,Al(OH),3,的制酸力,均一性 如片剂的“含量均匀度”试验,安全性 如注射剂中热源、无菌检查,纯度要求 对杂质限量的检查,一、药物的纯度,反映药物质量的优劣，,杂质,是影响药物纯度的主要因素。,药物的纯度须考虑,杂质的稳定性、生理作用及毒副作用。,第,一,节,药物的杂质及其来源,药品只有两个等级：合格或不合格,（,与,化学试剂不同,）,。,杂质,1.,有毒副作用的物质,（如砷盐）,2.,本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质,（如铁盐、硒化物）,3.,本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质,(,信号杂质 硫酸盐、氯化物）,二、杂质的来源（,2,方面）,1.,生产过程中引入,（,1,）原料、反应中间体及副产物,（,2,）试剂、溶剂、催化剂类,（,3,）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质,制备过程中产生,酸度：,水解试剂带入,乙醇中不溶物,：,水解中间体,(,糊精,),SO,3,2,-,：,产品,用,H,2,SO,3,漂白,可溶性淀粉：,水解不完全,2.,贮藏过程中产生,水解、氧化,、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等,易发生水解反应的结构：,酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等,如：阿托品、阿司匹林,易发生氧化反应的结构：,胺、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等,如：对乙酰氨基酚、磺胺、维生素,A,3,、杂质的分类,（来源）,1.,一般杂质,：如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。（,一般杂质检查方法收载在中国药典 中,。,）,附录,VIII,2.,特殊杂质,：指个别药物在生产或贮藏过程中引入的杂质。,如：阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼。（,特殊杂质检查方法收载在中国药典,中,）,正文各药品的质量标准,第二节 药物的杂质检查法,一、杂质限量,杂质量,杂质限量 杂质量,药品合格,药品不合格,药物中所含杂质的,最大,允许量,百分之几（,%,）,百万分之几,10,-6,二、药物的杂质检查法,1.,对照法,（重点）,供试品,与一定量,待,测杂质的对照品,经过,相同处理,后，比较反应结果（,比色或比浊）,特点,：,不需知道杂质的准确含量,NaCl,对照液,葡萄糖,稀硝酸,10ml,硝酸银,1ml,稀硝酸,10ml,硝酸银,1ml,对照液浊度,供试液浊度,杂质限量的计算,（重点）,或,注意：计量单位要换算统一！,例,1,：,对乙酰氨基酚中氯化物的检查：,样,2.0g,溶于,100ml,水中，取,25ml,检查,Cl,-,，,与标准,NaCl,溶液,(10g/ml)5ml,对照液相比，不得更深。,C=10g/ml,V=5.0ml,S=25,2.0,100=0.5g,例,2,检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液,2.0ml,（每,1ml,相当于,1,g,的,As,）,制备标准砷斑，砷盐限量为,0.00004,，应取供试品,多少克？,已知,V,、,C,、,L,求,S,S=5.0g,例,3,磷酸可待因中检查吗啡：取本品,0.1g,，加盐酸溶液（,91000,）溶解成,5ml,，加亚硝酸钠试液,2ml,放置,5,分钟后加氨水,3ml,所显颜色与吗啡标准溶液,无水吗啡,2.0mg,加盐酸（,91000,）溶解成,100ml,5.0ml,对照法比色，问其限量为多少？,例,4,对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查：取本品,2.0g,，加水,100ml,溶解，过滤，取,滤液,25ml,依法检查，与标准硫酸钾溶液,1.0ml,每,1ml,相当于,100,gSO,4,对照法比色，问其限量为多少？,2.,灵敏度法,指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有,正反应,出现。,特点,：不需对照品,如：纯化水中氯化物的检查,50ml,纯化水加入硝酸,5,滴，,硝酸银试液,1ml,要求不得发生浑浊,。（含氯离子,0.2mg),3.,比较法,：,测定杂质的吸收度、旋光度、,pH,值等，不超过规定限量。,特点：,准确测定杂质的量，不需对照品,注意事项：,平行操作原则,（供试品与对照品同步操作）,正确取样及称量范围,正确的比色、比浊方法,第三节 一般杂质检查,一、氯化物检查法,（掌握）,（一）原理,对照法,（二）检查方法,同置于,黑色背景,上，,自上向下,观察。,问题：如何进行比浊观察？,例,1.,检查氯化物杂质时，一般取用,标准氯化钠,溶液（,10gCl,/ml,）,5,8ml,的原因是,A.,使检查反应完全,B.,药物中含氯化物的量均在此范围,C.,加速反应,D.,所产生的浊度梯度明显,E.,避免干扰,（D）,例,2.,采用硝酸银试液检查氯化物时，加入,硝酸,使溶液酸化的目的是,A,加速生成氯化银浑浊反应,B,消除某些弱酸盐的干扰,C,消除碳酸盐干扰,D,消除磷酸盐干扰,E,避免氧化银沉淀生成,（ABCDE）,例,3.,当采用比浊法检查氯化物杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的话，应该选用的处理方法为,A,内消色法,B,外消色法,C,比色法,D,差示比浊法,E,差示可见分光法,（AB）,又叫,倍量法,。即 供试液加入,AgNO3,，过滤沉淀，加标准,NaCl,液，作为对照品，均,有颜色,(,加入试剂褪色，,均无色,）,例,4.,若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是,A.,加入一定量氯仿提取后测定,B.,氧瓶燃烧,C.,倍量法,D.,加入一定量,乙醇,E.,以上都不对,（D）,例,5.,下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件,A.,所用比色管需配套,B.,稀硝酸酸性下,(10ml/50ml),C.,避光,放置,5,分钟,D.,用硝酸银标准溶液做对照,E.,在白色背景下观察,（ABC）,二、硫酸盐检查法,（,对照法）,（掌握）,（,一）原理,（二）测定条件,1.,标准,K,2,SO,4,溶液,2.,反应需在,盐酸酸性条件,下进行,3.,试剂：氯化钡,4.,比浊方法：同置于,黑色背景,上，,自上向下观察,。,若供试品有色，也可用,内消色法,处理。,（,三）干扰及排除,例：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对照液是,A.,标准氯化钡,B.,标准醋酸铅溶液,C.,标准硝酸银溶液,D.,标准硫酸钾溶液,E.,以上都不对,（D）,三、铁盐检查法,1.,原理,（对照法）,（,一）硫氰酸盐法,（,ChP,、,USP,）（掌握）,过硫酸铵,（,2,）试剂：硫氰酸铵。,加,过量硫氰酸铵,，使反应向正反应方向进行,（,1,）反应需在,盐酸酸性条件,下进行,3.,测定条件,2.,检查方法,（,2),加,过硫酸铵,可氧化,Fe,2+,为,Fe,3+,；同时可,防止硫氰酸铁受光照还原或分解,褪色；消除氯化物干扰。,（,4,）比色方法：,同置于,白色背景,，从,侧面,或,自上向下观察,。,例,1.,中国药典（,2010,年版）规定铁盐的检查方法为,A.,硫氰酸盐法,B.,巯基醋酸法,C.,普鲁士蓝法,D,邻二氮菲法,E.,水杨酸显色法,（A）,例,2.,硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是,A.,使药物中铁盐都转变为,Fe,3+,B.,防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色,C.,使产生的红色产物颜色更深,D,防止干扰,E,便于观察、比较,（,AB,）,例,3.,中国药典收载的铁盐检查，主要是检查,A.Fe,B.Fe,2+,C.Fe,3+,D.Fe,2+,和,Fe,3+,E.,以上都不对,（D）,（二）巯基醋酸法,BP,(,了解）,原理：对照法,本法灵敏度较高，但试剂较贵,四、重金属检查法,铅,为代表,中国药典（,2010,年版）共收载,三法,：,第一法 硫代乙酰胺法（掌握）,第三法 硫化钠法 （熟悉）,第二法 炽灼残渣法,（一）第一法 硫代乙酰胺法,(,重点）,1.,原理,对照法,适用于,溶于水、稀酸和乙醇的药物。,2.,测定条件,（,1,）,硝酸铅,配制标准铅贮备液（,加硝酸防止,Pb,2+,水解）,（,2,）本法用,2ml,pH3.5,的醋酸盐缓冲液,控制溶液,pH,值为,3,3.5,。,（,3,）显色剂：,硫代乙酰胺做显色剂,（,4,）供试品如有色，需经处理后方可检查。,A.,外消色法,：在对照管中加,稀焦糖溶液,或其他无干扰的有色溶液。,B.,内消色法,（,5,）若供试品中有微量,Fe,3+,存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色。（,处理方法：,加入,抗坏血酸或盐酸羟胺,还原,Fe,3+,为,Fe,2+,，,可消除干扰,）,3.,判断方法,甲,乙,标准铅溶液,供试品溶液,丙,标准铅溶液,+,供试品溶液,当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，,乙管中显出的颜色与甲管比较,不得更深,。,丙,甲,若丙管中显出的颜色浅于甲管，则取样按第二法重新检查。,总体积：,25+2=27ml,（二）第二法 炽灼残渣法 （自学）,适用于,含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、碱及乙醇的有机药物,。,三酸处理，,500,600,炽灼后的残渣，经,处理,后，依,一法,检查。,原理：,对照法,注意：对照管也应同法处理！,（三）第三法 硫化钠法,(,重点）,适用于,溶于碱而不溶于稀酸,或,在稀酸中生成沉淀,的药物。,如磺胺类、巴比妥类。,1.,原理,对照法,Na,2,S,临用新配！,例,1,重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的,pH,值是,A.1.5 B.3.5 C,7.5,D.9.5 E.11.5,（B）,例,1.,中国药典（,2010,年版）重金属检查法中，所使用的显色剂是,A.,硫化氢试液,B.,硫代乙酰胺试液,C.,硫化钠试液,D.,氰化钾试液,E.,硫氰酸铵试液,（BC）,例,2.,葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是,A.,用硫代乙酰胺为标准对照液,B.,用,10ml,稀硝酸,/50ml,酸化,C.,在,pH3.5,醋酸盐缓冲溶液中,D.,用硫化钠为试液,E.,结果需在黑色背景下观察,（C）,例,3.,现有一药物为,苯巴比妥,，欲进行重金属检查，应采用哪种方法,A.,一法,B.,二法,C.,三法,D.,四法,E.,以上都不对,（C）,六、砷盐检查法,（一）古蔡法,（重点）,遇,HgBr,2,试纸生成,黄色棕色,的砷斑，与,2ml,标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较,1.,原理 （对照法）,2.,检查方法：,A,为,100ml,标准磨口锥形瓶,B,为中空的标准磨口塞,C,为导气管,D,为具孔的有机玻璃旋塞,E,为中央具有圆孔的有机玻璃旋塞盖,古蔡法装置,装入,醋酸铅棉花,顶端平面上放一片,溴化汞试纸,盖上旋塞,E,并旋紧,样品溶液,、盐酸、,SnCl,2,、,KI,（二）,Ag-DDC,法（二乙基二硫代氨基甲酸银,）（自学）,原理 ：对照法,目视比色,或者在一定波长下,测吸收度,例,1.,在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是,A.,除去,I,2,B.,除去,AsH,3,C.,除去,H,2,S,D.,除去,HBr,E.,除去,SbH,3,（C,）,例,2.,古蔡法检查砷盐的基本原理是,A.,与锌、酸作用生成,H,2,S,气体,B.,与锌、酸作用生成,AsH,3,气体,C.,产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑,D.,比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小,E.,比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度,（BE）,例,4.,葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有,A,Pb,2+,标准,B,SnCl,2,试液,C,KI,试液,D,Zn,E,醋酸铅棉花,（BCDE）,例,5.Ag-DDC,法检查砷盐时，碘化钾和,酸性氯化亚锡,的作用为,A,将,As,5+,还原为,As,3+,B,有利于,AsH,3,生成反应,C,抑制,SbH,3,的生成,D,形成,Zn-,Sn,齐以均匀连续地发生氢气,E,催化加速生成,AsH,3,（ABCDE）,七、干燥失重测定法,（熟悉）,干燥失重是指药