心血管系统药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 心血管系统药物,(,Cardiovascular Drugs),作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。,第一节 降血脂药,血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释入血液。,血浆中的脂质组成复杂，包含甘油脂、磷脂、胆固醇和胆固醇脂以及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合，称为脂蛋白，包括乳靡微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。,本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少脂类的合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作,动脉粥样硬化防治药,。,常用的降血脂药可分成,苯氧乙酸类,，,烟酸类,，,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,和,其它类,等。,一、苯氧乙酸类,氯贝丁酯（,安妥明、冠心平）,1962年,用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低极低密度脂蛋白(,VLDL,)。,双贝特,作用强度和持续时间,都稍优于氯贝丁酯。,非诺贝特,前药,疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小，,对各种类型的高血脂均有效。,苯氧乙酸类降血脂药物构效关系：,（1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。,（2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸,的部分是该类药物具有活性的必要条,件。,（3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加,芳环有活性增强的趋势。,（4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。,（5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的。,二、烟酸类,尼古丁,烟酸,烟酰胺,5-氟烟酸,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类,(,Statins,),HMG-CoA还原酶是在体内生物,合成胆固醇的限速酶,，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。,从微生物发酵,得到，对酶具,有高度亲和性，,产生抑制作用。,洛伐他汀,前药,Merck开发，1987年上市,辛伐他汀,前药,与,洛伐他汀不同之处,本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。,氟伐他汀,新增药物,1993年世界上第一个化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，结构简单。,此药在结构上与,HMGCoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMGCoA还原酶。,四、其它降血脂药,不饱和脂肪酸,：不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的转运、代谢及排泄。,阴离子交换树脂,：某些强碱性阴离子交换树脂，在肠道内通过离子交换作用，与胆酸结合而排出，胆酸的排出量可比正常多,3-15,倍，使血中的胆固醇含量降低。,抗氧剂,：氧自由基使血管内皮损伤，对,LDL,进行氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成与发展。维生素,C,、维生素,E,有抗氧化、抗动脉粥样硬化作用。,第二节 抗心绞痛药物,抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。,一、硝酸酯及亚硝酸酯,药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。,硝酸甘油,遇热或撞击易爆炸，易水解,，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。,浅黄色油状液体,硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）,1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯,扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。,易爆炸,易水解,二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂）,（Calcium antagonist，Ca-A）,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收缩耦联中的关键物质。,Ca-A,在临床上除,抗心绞痛,外，还有,抗心律失常,和,抗高血压,的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。,二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-A。,硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP类的代表。,第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于第二代DHP类抗心绞痛药。,1.二氢吡啶类,硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二,甲酯,用于治疗冠心病，,缓解,心绞痛,。还适,用于各类,高血压,。,尼群地平,遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应,避光,。,临床用其,外消旋体,。适用于,冠心病,及,高血压,。,氨氯地平,(),-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。,用于治疗高血压和缺血性心脏病。,起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。,二氢吡啶类的构效关系：,1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。,2,6-位取代基应为低级烷烃。,3,5-位取代基为酯基是必要的。,C4为手性时，有立体选择作用。,4-位的取代苯基以邻、间位取代为宜。,盐酸维拉帕米,（异搏定，戊脉安）,左旋体：室上性,心动过速,；右旋体：心绞痛。,用外消旋体，为心律失常药。,2.芳烷基胺类,盐酸地尔硫卓,（硫氮卓酮）,顺-(+)-5-(2-二甲氨基)乙基,-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基,-2,3-二氢-,1,5-苯并硫氮杂卓-,4(5,H,)-酮,盐酸盐,四个立体异构体，临床用,(2,S,3,S,),异构体，其冠脉扩,张作用较强,。,临床用于治疗冠心病中各,型心,绞痛,，也有,减缓心率,的作用。,3.,苯噻氮卓类,桂利嗪（,肉桂苯哌嗪、脑益嗪）,临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。,4.,三苯哌嗪类,三、,受体阻断剂：,普萘洛尔,等,第三节 抗高血压药,高血压诊断标准为:成人血压超过21.3/12.6kPa(160/95mmHg)，,分为原发性高血压（90%）及继发性高血压（10%）。,一、中枢性降压药,可乐定（Clonidine）是20世纪60年代发现的中枢,2,受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，,抑制交感神经冲动的输出，导致血压下降。,二、作用于交感神经系统的降压药,利血平（,利舍平）,阻止交感神经递质进入囊泡储存而被,MAO,破坏，,导致神经介质耗竭,，产生,温和持久,的降压作用。,三、神经节阻断药物,阻断乙酰胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降。,无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生阻断作用，故副作用多，现已少用。,这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。,四、血管扩张药,1、直接作用于毛细小动脉的药物,：肼酞嗪等,2、钾通道开放剂,：,作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压降低。活性比钙拮抗剂强。,Yoshitomi,Nissan Chemical,Yamanouchi,3、钙拮抗剂,：,所有的钙拮抗剂对高血压均又疗效。其中的氨氯地平起效较慢，降压,作用持续时间较长，降压作用稳定。,五、肾上腺素,a,1,受体阻断剂,选择性地作用于,1,受体，通过扩张血管而降低血压，不伴有反射性心动过速，副作用小。,受体阻断剂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAS或RAAS）对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。其中血管紧张素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素（Angiotensin，A）受体拮抗剂的发展较快，而肾素（Renin）抑制剂也是一个发展方向。,六、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物,1、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂,抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，达到降低血压的作用。,卡托普利（,巯甲丙脯酸）,1-(2,S,)-2-,甲基,-3-,巯基,-1-,氧代丙基,-L-,脯氨酸,，,有,大蒜气味,。,马来酸依那普利,前药,依那普利那,是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是其前体药物，可以口服。,已上市的普利类已有,20,余种。,ACEI能使血管舒张、血压下降，其作用机制：,抑制,ACE,，,即抑制血管紧张素,（,A,）的生成而起作用，对血管、肾有直接影响,;,通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用,;,减少缓激肽的降解,：当,ACE,（即激肽酶,）受到药物抑制时，组织内缓激肽,(,Bradykinin,，,BK),降解减少，局部血管,BK,浓度增高。,ACEI,的降压效果是肯定的，由于,ACE,对底物的选择性不高，,ACEI,在减少,A,生成的同时也抑制了缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。,2、血管紧张素II（AII）受体拮抗剂,疗效与常用的ACE抑制剂相似，,无ACE抑制剂的干咳、皮疹副作用。,氯沙坦,新增药物,A 是RAS发挥作用的活性物质，阻断A与受体结合就可阻断RAS的生物效应。针对RAS的抗高血压药物中，A 受体拮抗剂是作用最直接的药物。,1,.羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂可以,A,.抑制体内,cAMP,的降解,B,.抑制血管紧张素,I,向,II的,转化,C,.阻止内源性胆固醇的合成,D,.降低血中三酰甘油的含量,E,.促进胆固醇的排泄,2,.血管紧张素转化酶（,ACE,）抑制剂可以,A,.抑制体内胆固醇的生物合成,B,.抑制磷酸二酯酶，提高,cAMP,水平,C,.阻断肾上腺素受体,D,.抑制血管紧张素,II的生成,E,.阻断钙离子通道,第四节 抗心律失常药,心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。,针对心律失常发生机制，将,药物的基本电生理作用,概括如下：,1)降低自律性：药物抑制快反应细胞4相Na,内流或抑制慢反应细胞4相Ca,2,内流就能降低自律性。,2)减少后除极与触发活动：早后除极的发生与Ca,2,内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。,3)改变膜反应性而改变传导性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性。,4)改变有效不应期（Effective Refractory Period，ERP）及动作电位时程（Action Potential Duration，APD）而减少折返。,抗心律失常药物还可以按作用机理分为:,（1）离子通道阻断剂和（2）,阻断剂两大类。,前者包括钠通道阻断剂、钙拮抗剂和钾通道阻断剂。,盐酸美西律（慢心律）,盐酸利多卡因,结构与利多卡因类似，,抗心律失常的作用和,局部麻醉作用与利多,卡因相同。主要用于,急慢性心律失常。,盐酸普罗帕酮（心律平）,Ic类抗心律失常药，延缓传导。,盐酸胺碘酮,广谱抗心律失常药，可用于其它抗心律失常药无效的病例。为,延长动作电位时程的抗心律失常药,。,非特异性抗心律失常药物大多具有三个结构特点，分别与膜的三个部分作用：,芳香环或环系统，这一部分插入膜磷脂的烷基链中；,氨基（形成阳离子）与膜多肽的阴离子基结合；,具有极性的取代基与膜磷脂的极性端形成氢键，在下式中X、Y为可形成氢键的极性取代基。,活性大小在同一系列化合物中与脂水分配系数相关。在下式中，苯环上不同基团取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越强。当苯环上取代基位置不同时，对脂溶性影响较小，对活性影响也较小。,第五节 强心药（抗心力衰竭药、正性肌力药）,强心药通常指,强心苷,和,其它正性肌力药,。,一、强心苷类,地高辛,强心苷是一些植,物中提取的含甾,体苷元的苷类药,物，安全范围小，,强度不够大，排,泄慢，易于积蓄,中毒。,二、磷酸二