抗菌药物合理用药

,*,单击此处编辑母版标题样式,(吾爱吾生网),单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物的合理使用,江苏省人民医院呼吸科 姚欣,(吾爱吾生网),主要内容,抗菌药物合理使用的基本概念,抗菌药物的分类、作用机制及细菌耐药性,合理使用抗菌药物的相关规定,临床案例分析,(吾爱吾生网),一、基本概念,抗菌药物（,antibacterial agents,）,对病原菌有抑制和杀灭作用，用于细菌感染性疾病治疗的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。,抗菌药物是治疗细菌性感染最主要的手段。根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药。,(吾爱吾生网),临床合理使用抗菌药物,是指医务人员在预防、治疗疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物，采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途径用于人体，达到有效预防和治疗疾病的目的，同时减少细菌耐药、保护患者不受或少受用药有关的损害。,(吾爱吾生网),抗菌药物的选择应依据抗菌谱，以及药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等特点，同时要结合患者的生理、病理情况选择用药。,(吾爱吾生网),抗菌药物治疗性应用的基本原则,诊断为细菌感染者方有指征应用抗菌药物,尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,卫生部,抗菌药物临床应用指导原则,(吾爱吾生网),二、抗菌药物分类、作用机制与细菌的耐药性,(吾爱吾生网),机体药物病原菌关系,病原微生物,抗菌药物,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,(吾爱吾生网),抗菌药物分类,青霉素类,（青霉素、苯唑西林、氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾）,头孢菌素类（头孢唑林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松）,其他,内酰胺类,氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素）,四环素类,大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）,其他抗生素（克林霉素、磷霉素）,糖肽类,喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）,磺胺类（复方磺胺甲噁唑）,(吾爱吾生网),(吾爱吾生网),胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-,乙酰胞壁酸前体,消旋酶,合成酶,N-,乙酰胞壁酸五肽,N-,乙酰葡萄糖胺,甘氨酸,二糖复合物,直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-,内酰胺类,N-,乙酰胞壁酸,抑制细胞壁粘肽合成的抗菌药物,(吾爱吾生网),喹诺酮类,DNA,旋转酶,利福霉素类 依赖,DNA,的,RNA,多聚酶,抑制,DNA,、,RNA,的合成,抑制蛋白的合成,氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药,四环素类,30S,亚基抑制药,氯霉素,林可霉素类,50S,亚基抑制药,大环内酯类,(吾爱吾生网),药代动力学特点,浓度依赖性强持续效应,氨基糖苷类 喹诺酮类,时间依赖性弱持续效应,青霉素类,头孢菌素类,其他,-,内酰胺类,时间依赖性强持续效应,阿齐霉素,万古霉素,(吾爱吾生网),浓度依赖性抗菌药具有良好的快速杀菌作用，浓度是决定临床疗效的因素，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。,关键指标,Cmax/MIC,和,AUC,24,/MIC,，氨基糖苷类、喹诺酮类、硝基咪唑类药物使用时应将,全天剂量一次给予。,（老年患者喹诺酮药仍可分,2,次给予）,时间依赖性抗菌药是指药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度,(MIC),的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。,关键指标,TMIC,。,-,内酰胺类、大环内酯类、糖肽类、四环素类属于时间依赖性，应将,一日量分多次给予。,(吾爱吾生网),intrinsic resistance,固有耐药又称天然耐药,由细菌染色体基因决定,代代相传。,acquired,resistance,获得性耐药,是指细菌在接触抗生素后,改变代谢途径,使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。这种耐药菌可通过耐药基因的传代、转移、传播、扩散、变异等,形成高度和多重耐药。,cross resistance,：,细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。,抗（耐）药性,(,resistance,),(吾爱吾生网),细菌耐药性变异的趋势,近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下,6,个主要表现,：,（,1,）耐甲氧西林的金葡菌（,MRSA,）感染率增高,（,2,）凝固酶阴性葡萄球菌（,CNS,）引起感染增多,（,3,）耐青霉素肺炎球菌（,PRP,）在世界范围，包括 许多国家和地区传播,（,4,）出现耐万古霉素屎肠球菌（,VRE,）感染,（,5,）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（,PRS,）的出现,（,6,）产生超广谱,-,内酰胺酶（,ESBL,）耐药细菌变异,(吾爱吾生网),细菌耐药性发生机制,产生灭活抗菌药物的酶,-,内酰胺类酶,水解酶,氨基苷类抗生素钝化酶,合成酶（,乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶）,其他灭活抗菌药物的酶,(吾爱吾生网),抗菌药作用靶位改变,靶酶的改变（,对,-,内酰胺类耐药）,1,）产生,-,内酰胺酶,2,）靶酶,PBPs,改变,通过：降低靶酶与抗生素结合的亲和力,增加靶酶的生成,产生新的耐药靶蛋白,(吾爱吾生网),靶位结构改变,链霉素：菌体核糖体,30S,亚基的靶位结构改变,林可霉素、红霉素：核糖体,23S,亚基,RNA,上腺嘌呤甲基化,(吾爱吾生网),降低细胞膜的通透性,改变代谢途径,（,金葡菌对磺胺类耐药的原因：对氨基苯甲酸生成增多，耐药菌株直接利用外源性叶酸）,主动流出作用,细菌生物被膜,(吾爱吾生网),避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程,必要时联合用药 有计划的轮换供药,开发新的抗菌药,(吾爱吾生网),微生物耐药及对策,耐药性 机 制 可 用 替 代,金葡菌产酶株 青霉素酶 甲氧西林 头孢菌素（一代）,MRSA PBP,变化 万古霉素类,大肠杆菌 主要,ESBL,酶酶抑制剂组合 四代头孢碳青霉烯,肺炎杆菌,沙雷杆菌不动杆菌,AmpC,酶 四代头孢 碳青霉烯,肺炎链球菌,PRSP,株,PBP,变化 三代头孢,肠球菌,VRE,利奈唑胺,(吾爱吾生网),-,内酰胺类抗生素,一、分类：,青霉素类,头孢菌素类,其他,-,内酰胺类,-,内酰胺酶抑制药,-,内酰胺类抗生素复方制剂,(吾爱吾生网),青霉素,G,（,penicillin G,）,性状,干燥粉末，水溶液中极不稳定。,体内过程,不宜口服，,im,吸收快而完全。,c.s.f,中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。,抗菌作用,窄谱,G,+,球菌、,G,+,杆菌、,G,球菌、螺旋体。,(吾爱吾生网),临床应用,敏感菌感染的首选：,1.,溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎,；,2.,肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎,；,3.,草绿色链球菌引起的心内膜炎；,4.,脑膜炎；,5.,淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；,6.,白喉、破伤风、气性坏疽,，需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。,(吾爱吾生网),不良反应,1.,过敏反应：,皮肤过敏、血清病样反应较多见；,过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。,2.,局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；,3.,大剂量,iv,可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。,(吾爱吾生网),耐青霉素酶 如,苯唑西林,、甲氧西林、氯唑西林等,主要用于产青霉素酶的葡萄球菌，但抗菌作用较青霉素差，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。,广谱青霉素类,氨苄西林、阿莫西林,对部分革兰阴性杆菌具有抗菌活性。,哌拉西林,、阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林广，作用也增强。,(吾爱吾生网),青霉素类药物临床应用提示,详细询问患者有无过敏史,用前要按规定方法进行皮试（浓度为,500,单位,/ml,，皮内注射,0.05,0.1 ml,）。,一旦出现过敏性休克症状，应立即肌注,0.1%,的肾上腺素,0.5,1 ml,，临床症状无改善者，半小时后重复给药,1,次，同时配合其他对症治疗。,青霉素类药物为杀菌性抗生素，杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有较高的血药浓度时对治疗有利。若采取静脉滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于约,100ml,输液中，于,0.5,1,小时内滴完。一则可在较短时间内达到较高的血药浓度，二则可减少药物分解并产生致敏物质。,(吾爱吾生网),头孢菌素类,第一代 常用品种有,头孢唑林,、,头孢氨苄,、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服。,肺炎链球菌,(,但肠球菌耐药,),、葡萄球菌,(,包括产酶菌株,),、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。,(吾爱吾生网),第二代 主要品种有,头孢呋辛,、头孢孟多、头孢替安等,对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：,(1),抗酶性能强：一些革兰阴性菌,(,如大肠杆菌、奇异变形杆菌等,),易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些耐药菌株常可有效。,(2),抗菌谱广：第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。,(吾爱吾生网),第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代,(,个别品种相近,),，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更优越。头孢他定、头孢派酮、,头孢曲松,等,(1),抗菌谱扩大：第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效,(,不同品种药物的抗菌效能不尽相同,),。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。,(2),耐酶性能强：对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效,(吾爱吾生网),临床应用,第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；,第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；,第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；,第四代用于对第三代耐药的细菌感染,(吾爱吾生网),不良反应,常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有,5%,10%,对头孢菌素有交叉过敏反应；,静脉给药可发生静脉炎；,第一代的头孢噻吩、头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；,第三、四代头孢菌素偶见二重感染；,头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,(吾爱吾生网),头孢菌素类抗生素的体外抗菌活性,(吾爱吾生网),氨基糖苷类,抗菌谱主要含革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌等。有的品种对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌，以及结核杆菌等也有抗菌作用。,(1),耳毒性：前庭功能失调：多见于卡那霉素、链霉素、,庆大霉素,。耳蜗神经损害：多见于卡那霉素、,阿米卡星,。其他品种也均可引起。孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁用。,(2),肾毒性：主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为卡那霉素,=,西索米星,庆大霉素,=,阿米卡星,妥布霉素链霉素。,(吾爱吾生网),大环内酯类,作用于细菌细胞核糖体,50s,亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。本类药物的抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。,有,红霉素