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卵巢癌,诊疗,介绍及靶向药物进展,医学,部 张璐,卵巢癌概述,卵巢,癌靶向,治疗新,进展,遗传性卵巢癌,流行病学,2015年预料中国女性卵巢癌发病率5.21万，死亡率2.25万,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,流行病学,我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,卵巢肿瘤分类,卵巢肿瘤种类繁多,-,9,大类,，是全身脏器肿瘤类型最多的，,生物学特性各异，,放化疗,敏感性,各异；按,最常见,的卵巢恶性肿瘤,有,3,种,病理类型,：,上皮癌,：,国内约65%,，国外,90%,以上，多发于绝经期和绝经后期,恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约,20%,，多发于青少年,性索间质肿瘤：低恶，约,10%,，可发生于任何年龄,卵巢,癌分类,为了便于,临床,诊治，,NCCN,指南将,其分为三,类进行阐述：,卵巢上皮癌,(,包括输卵管癌、原发性腹膜癌,),交界性上皮性,肿瘤,(,低度,恶性潜能,肿瘤,),少见病理类型肿瘤,生殖细胞肿瘤,卵巢性索间质肿瘤,癌肉瘤,卵巢上皮癌：病因病理,EOC，妇科恶性肿瘤中预后最差,发病因素尚未完全明确，与生殖因素及遗传因素有关,其组织学来源困难，主要包括：浆液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透亮细胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等,发病高峰4065岁，35岁少见,浆液,性囊腺癌,（,包括原发性腹膜,癌）发病率最高，,晚期患者最多,粘液性囊腺癌,发病率较低，,早期患者较多,EOC紧急因素,家族史：特殊是2名1级亲属,约20-25%卵巢癌患者有家族史,无家族史妇女卵巢癌终身患癌风险1/70,如有1位1级亲属患癌，风险增至5%；2位，增至7%,年龄：家族史以外最重要的紧急因子,未生育(nulliparity),初潮早、绝经晚,晚育：2cm的肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的,对于卵巢癌易累及的部位，即使无可见肿瘤也应进行活检,EOC,的,治疗,原则,早期,以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫,早期低危患者：术后不举荐辅化,早期高危患者：,术后应帮助化疗：36个周期，首选含铂联合方案,但II期，特殊是IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案和疗程相同,*早期：经全面剖腹探查分期为III期者属早期癌,EOC,的,治疗,原则,II/III期,行剖腹探查和最大限度的肿瘤细胞减灭术，使单个瘤灶体积2cm(志向减瘤术1cm)。在广泛性切除(包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结清扫)的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗或放疗根除,III期可行新帮助化疗，增加手术完全切除率，提高远期生存率,IV期：化疗为主，可辅以手术,II IV期初治一线标准方案：紫杉醇+卡铂6周期,EOC,的,一线化疗,共识,铂类联合化疗优于非铂类联合化疗,顺铂、卡铂疗效无差别,铂类联合化疗优于单药铂类化疗,紫杉醇+铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善生存质量，中位OS延长12个月以上，举荐为一线化疗,一线化疗：初次手术后的化疗,二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗,铂类疗效预料因子,对BRCA1/2及其他HR（同源重组）基因的突变检测，有助于推断患者预后、以及对以铂类为基础的化疗的反应,BRCA1/2,体系,突变以及其,他,HR,基因,的胚系,/,体系突变对,EOC,预后、,以及对铂类敏感,状态的,影响，与,BRCA1/2,胚系突变,类似,Clin Cancer Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.,EOC,中,HR,基因突变分布,Clin Cancer Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.,EOC,中,HR,基因突变分布,HR,基因突变发生率在浆液性癌和非浆液性癌中类似,Clin Cancer Res.2014 Feb 1;20(3):764-75.,复发患者的,化疗,EOC各期初治后总复发率62%,复发性卵巢癌是否选择二线药物、或接着以铂为基础的化疗方案，主要取决于对一线治疗的反应,确定复发癌为铂敏感或抗药性病例,对初次铂剂有效，且DSF6个月,有效期长短是最重要的预料因素,复发患者的,化疗,铂敏感者：,TFI 624月：其次次顺铂反应率30%,TFI24月：其次次顺铂反应率60%,铂耐药者：,应选择与铂无交叉耐药的化药,如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等,非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨,TFI6月，有效率6.5%20%,6月，有效率20%40%,TFI,：无,治疗间歇,期,脂质体阿霉素的疗效预料因子,Mol Cancer Ther.2011 Oct;10(10):2000-7.,携带,BRCA,胚系突变的复发,EOC,对脂质体阿霉素更加敏感,NH:non-hereditary,卵巢癌的靶向治疗,贝伐单抗,帕唑帕尼,奥拉帕尼,Olaparib,奥拉帕尼,2014-12-19,FDA,加速批准,Olaparib,上市,，,用于治疗已接受过,3,线化疗、且携带致病性或可能致病性,BRCA,胚系突变,的晚期卵巢癌,患者,Olaparib,为,聚腺苷二磷酸,-,核糖,聚合酶,(PARP1-3),抑制剂,BRCA1/2,为抑癌基因，,是修复,DNA,双链断裂的,同源重组,(HR),途径的,重,要,组成部分；而携带,BRCA,致病性突变,的患者,，存在,DNA,修复功能的固有缺陷,。在,BRCA,突变的,肿瘤,模型,中，阻滞修复单链,DNA,断裂的,重要组分,-PARP,可协同杀灭癌细胞,Annu Rev Med.2015;66:455-70,.,N Engl J Med.,2009;361(2,):189-91.,Tumor-Selective Synthetic Lethality,Study,19,：奥拉帕尼维持,铂敏感复发,HSOC,*,2,线含铂方案,入组前,一线含铂方案后,维持,PR/CR,CA125,稳定,奥拉帕尼,400 bid,，,n=136,安慰剂,，,n=129,R,直至,PD,主要终点,PFS,*高级别浆液性卵巢癌(HSOC)：50%存在同源重组缺陷(HRD)，机制包括：BRCA胚系/体系突变、BRCA1表观失活、非BRCA依靠性HR通路缺陷,ORR 12%vs 4%,N Engl J Med.,2012;366(15,):,1382-92,Gynecol Oncol.2014,;132(2,):506-12,.,Study,19,后续分析：,BRCA,亚组,136,例患者携带致病性,BRCA,突变,其中,96,例患者,gBRCA,突变,40,例,tBRCA,突变，其中,20,例无法进行,gBRCA,检测，,20,例,gBRCA,结果阴性,*阴性包括无已知,BRCA,突变、或检出的,BCRA,突变为,VUS,，非致病性突变,2013 ASCO abstract#5505,BRCA,阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低,82%,奥拉帕尼单药后线,J Clin Oncol.,2015 Jan 20;33(3):244-50.,BC,：转移后,3,线化疗后,OC,：铂耐药,PaC,：吉西他滨耐药后,PrC,：激素及一线全身治疗耐药后,复发后治疗方案,EOC,化疗,/,靶向治疗小结,卵巢癌的帮助治疗首选紫杉醇/卡铂方案,复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案,对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案,对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案,复发性卵巢癌，可化疗帕唑帕尼、贝伐单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶向治疗,卵巢癌概述,卵巢,癌靶向,治疗新进展,遗传性卵巢癌,Niraparib,与,HRD,Niraparib,与,HRD,Rucaparib,与,HRD,Comprehensive,genomic analysis of tumor based on NGS can prospectively identify,OC patients,who respond to rucaparib,Identifies,all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like,signature,26th EORTC-NCI-AACR symposium on,Molecular,T,argets,and,Cancer Therapeutics,Rucaparib,与,HRD,26th EORTC-NCI-AACR symposium on,Molecular,T,argets,and,Cancer Therapeutics,小结：,BRCAness,与临床应用,BRCAness相关标记物及肿瘤组织学分型，以及BRCAness的临床应用,*BRCAness:tumors carry mutations associated with DAN repair,Nat Rev Cancer.,2016 Feb;16(2):110-20.,卵巢癌概述,卵巢,癌靶向,治疗新,进展,遗传性卵巢,癌,卵巢癌的遗传易感性,Pal,T,et al.Cancer,2005,Toss,A,et al.Biomed,Res Int.,2015,遗传性卵巢癌综合征,遗传性癌症综合征,相关基因,相关妇瘤,BRCA-related,breast cancer and/or ovarian cancer Syndrome,BRCA1,BRCA2,75%of hereditary ovarian cancer cases,Lifetime risk of ovarian cancer:,BRCA1:,25 50%;BRCA2:15 30%,LS,Lynch Syndrome,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,10%of hereditary ovarian cancer cases,Cancer risks for women with LS:,Endometrial 2060%;Ovarian,912%,PJS,Peutz-Jeghers,Syndrome,STK11,Estimated cancer risks associated with PJS:,Ovarian 20%,Cervical 10%,Uterine 10%,LFS,Li-Fraumeni Syndrome,TP53,Endometrial,and,ovarian,tumors have been reported in families with LFS.,CS,Cowden Syndrome/PHTS,PTEN,The risk of endometrial cancer in women with CS is 28%.,Ovarian cancer has,been seen in people with CS.,BRCA,相关乳腺癌,/,卵巢癌综合征,BRCA,1,胚系突变,常染色体显性遗传,6574%,乳腺癌风险，,39-46%,卵巢癌风险,对于乳腺癌患者,，卵巢,癌的,10,年风险（,10-year,actuarial,risk,）为,12%,多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌,BRCA,2,胚系,突变,65-74%,乳腺癌风险，,12-20%,卵巢癌风险,对于乳腺癌患者，卵巢癌的,10,年风险（,10-year actuarial risk,）,为,6%,多为高级别浆液性或子宫内膜样,腺癌,ACOG Practice Bulletin#103,2009.,LS,相关卵巢癌,常染色体显性遗传,80%结肠癌风险，60%子宫内膜癌风险，10-15%卵巢癌风险,其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性肿瘤（不包括乳腺）,错配修复（MMR）基因功能缺陷,MLH1、MSH2、MSH6、PMS2致病性突变,EPCAM：非MMR基因，缺失可使MSH2缄默,占遗传性卵巢癌7-10%,LS相关卵巢癌多为非浆液性（粘液性/非粘液性）,L
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