化脓性脑膜炎临床研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化脓性脑膜炎的临床研究进展,一、概 述,化脓性脑膜炎（化脑）是常见的严重颅内感染疾病。尽管目前医疗水平不断提高，但小儿化脑的病死率和神经系统后遗症的发生率仍然高达,5%,10%,和,15%,20%,（在新生儿及小婴儿可达,30%,）。因此，化脑仍是全世界导致儿童死亡及后遗症发生的重要原因,本文对近年来儿童化脑的流行病学变化、抗生素选择、细菌耐药性、地塞米松的使用和后遗症等方面的新认识作一回顾,一、流行病学研究进展,在发达国家，新生儿化脑的主要病原菌仍是,B,群链球菌（,GBS,），其次为革兰阴性肠杆菌。在发展中国家，虽然革兰阴性肠杆菌及金葡菌仍是主要致病菌，但,GBS,脑膜炎的发病率也在逐渐增加,对于婴儿和小儿，近年化脑的流行病学有了较大变化。在主要致病菌即流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌中，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率有了明显下降，其原因在于,Hib,结合疫苗在许多发达国家的推广，使,Hib,脑膜炎的发病率减少了,99%,一、流行病学研究进展,大部分学者认为，现在发达国家的病原菌也以肺炎链球菌为主了。,尽管如此，从全世界范围来看，,Hib,仍是儿童化脑的重要病原菌之一，因为该疫苗只在,20,多个发达国家得到常规接种，而在众多的发展中国家因为经济方面的限制没有得到推广，故全球,Hib,脑膜炎的发病率只下降了,6%,一、流行病学研究进展,传统观点认为亚洲儿童,Hib,感染的发生率较低，但有作者通过对,18,个亚洲国家的文献进行综合分析，发现在,2000,多例亚洲患儿中，,Hib,是儿童化脑的最主要病原菌，目前这个观点尚未得到进一步证实,此外，美国自,2000,年批准对婴儿常规使用一种,7,价的肺炎链球菌结合疫苗后，其国内侵袭性肺炎链球菌感染性疾病减少了,90%,，如该疫苗能得到广泛的应用，也许会对全世界儿童化脑的流行病学产生新的影响,对于大于,5,岁的儿童，肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌仍是化脑最主要的病原菌,二、,治疗进展,抗生素的选择,化脑抗生素选择遵循的原则：,对病原菌敏感；,在,CSF,中浓度高；,能快速杀菌达到无菌化如（头孢噻肟、头孢曲松）,新生儿的传统经验性用药为氨苄西林加一种氨基糖苷类抗生素。由于氨基糖苷类可引起肾脏和听力损害，且已有耐氨基糖苷类革兰阴性肠杆菌的出现，在美国等国家现在选用氨苄西林加头孢噻肟。头孢曲松可能会影响胆红素和白蛋白的结合，并且对肠道菌群也有抑制作用，因此不推荐新生儿使用,二、,治疗进展,抗生素的选择,对于,1,月的患儿，广谱的第三代头孢菌素是最合适的经验性选择，它们使用安全，对常见的化脑病原菌杀菌活性强，且在,CSF,中浓度高,目前，全世界关于耐药性肺炎链球菌的报道逐渐增加，全球有,25%,40%,的肺炎链球菌菌株对青霉素耐药，另一个临床试验中，有,31%,的肺炎链球菌对青霉素耐药，,16%,对头孢曲松耐药,二、,治疗进展,抗生素的选择,因此，尽管大部分化脑患儿均适于上述经验性治疗，但随着肺炎链球菌脑膜炎的相对发病比例的增加及其耐药菌株的增加，这种传统治疗方案的可靠性下降了,美国儿科学会感染性疾病分会在,2000,年推荐，对于年龄大于,1,月的确诊或可疑的化脑患儿，经验性用药方案为万古霉素加头孢噻肟或头孢曲松。美国、荷兰等国家已经开始使用这种治疗方案,二、,治疗进展,抗生素的选择,目前认为，万古霉素对耐药性肺炎链球菌的治疗效果是可靠的，并且有试验证明早期加用万古霉素治疗的患儿，即使感染的是耐,内酰胺酶的肺炎链球菌，其,CSF,中也不存在灭菌延迟,虽然现在还没有关于万古霉素治疗多耐药性肺炎链球菌失败的病例报道，但是在个别的体外及体内试验中已经分离出了对万古霉素具有耐受性的肺炎链球菌菌株，所谓耐受性即能够被万古霉素抑制，但不能被杀灭,二、,治疗进展,抗生素的选择,有资料显示，利福平作为一种抗生素，不仅对常见脑膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同时兼具人类糖皮质激素受体的配体和激活剂的作用，故能起到与地塞米松相似的抗炎作用,在一个动物试验中，作者对比了利福平和头孢曲松对肺炎链球菌脑膜炎模型的治疗效果，结果显示利福平不仅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎症介质的释放，从而减少继发性脑损害和降低早期死亡率，因此他们推荐治疗初期（,1,2 h,）联合使用利福平和,内酰胺类抗生素治疗,二、,治疗进展,抗生素的选择,此外，由于万古霉素对接受辅助性皮质激素治疗的患者的,BBB,渗透性有可能下降，美国和英国推荐利福平为肺炎链球菌第三代头孢菌素耐药株成人患者的最佳选择,二、,治疗进展,地塞米松的合并使用,现在人们已经公认，地塞米松（,DXM,）辅助治疗能减少脑膜炎患者总后遗症的发生及耳聋的发生,一个大型成人试验中，,DXM,组及对照组预后良好的比例分别为,74%,与,48%,但目前对,DXM,在其预后不良方面的作用尚无统一观点。一个多中心随机对照试验发现，使用,DXM,治疗的患者预后不良的总病例数及死亡病例数均低于对照组，但在其它预后不良的方面（包括耳聋）没有显著差异,二、,治疗进展,地塞米松的合并使用,对另一多个临床试验进行的综合分析发现，,DXM,治疗降低了患儿听力损害（包括非流感嗜血杆菌脑膜炎患儿）及远期神经系统后遗症的发生率，但其对病死率无影响,美国儿科学会于,2003,年推荐对流感嗜血杆菌脑膜炎患儿使用,DXM,，但是对大于,6,周龄的肺炎链球菌脑膜炎患儿，仅仅建议考虑使用，这也反映了目前的研究还不能完全明确其使用效果,二、,治疗进展,地塞米松的合并使用,现在,DXM,较公认的治疗方案为,0.15 mg/kg,，,q6h,，连续应用,4 d,，或,0.4 mg/kg,，每,12 h,一次，连续应用,2 d,，且必须在首次使用抗生素前或同时使用,无菌性及部分治疗后脑膜炎，和小于,6,周的患儿均不宜使用糖皮质激素治疗,目前糖皮质激素在化脑中的作用机制已得到公认，它能限制炎症因子的产生和释放，从而减少脑膜炎症，能降低血管源性水肿和减少诱生型一氧化氮合酶的产物，从而减少后遗症,二、,治疗进展,地塞米松的合并使用,但是，尽管,DXM,已经较广泛地应用于化脑患儿的临床治疗中，人们对其还存在如下的顾虑：,皮质激素减少了脑膜炎症，也可能会对抗生素，如万古霉素对,BBB,的渗透性产生影响，并且这一假设已经在动物试验中被证明，人们担心皮质激素会影响抗生素对化脑的治疗效果，但目前有许多资料显示，万古霉素在化脑患儿,CSF,中的有效浓度仍较可靠,糖皮质激素有其自身的副作用，如胃肠出血，并且最近有两个动物试验显示，加用,DXM,治疗肺炎链球菌脑膜炎加快了海马细胞的凋亡，并影响了患儿的学习能力和空间记忆力,二、,治疗进展,地塞米松的合并使用,从以上两个角度出发，在美国等发达国家，由于,Hib,疫苗的推广已使流感嗜血杆菌脑膜炎几乎消失，且存在许多耐,内酰胺酶的肺炎链球菌菌株，因此也有一些临床医生不推荐使用糖皮质激素,二、,治疗进展,补液治疗,传统观点认为化脑患儿应在发病初期限制补液量，以控制抗利尿激素异常分泌综合征的发展,但现在人们认为，化脑患儿具有体内液体总量和细胞外液量过多，,ADH,的分泌适当增加，和轻微的全身性高血压的特点，而这些变化对于克服升高的颅内压和维持足够的脑血流灌注是有利的，因此,ADH,浓度的升高是对低血容量症的正性反应，故保持足够的静脉补液量是有利的,二、,治疗进展,补液治疗,在两个随机对照试验中，都证明限制补液组比非限制组有病情加重的趋势,英国感染协会推荐对成人脑膜炎患者应保持足够的血容量，不要因试图减少脑水肿而限制补液量。一些儿科医生也建议对儿童不要使用限制补液治疗,三、,关于预后的研究进展,随着抗生素及支持治疗手段的不断发展，发达国家的化脑患儿存活率有了明显改善，总死亡率低于,10%,，脑膜炎球菌脑膜炎低于,5%,，但是持续性后遗症的发生率仍没有明显下降，约,10%,到大于,30%,一个对来自多个发达国家的研究结果的综合分析显示，在,1602,个患儿中死亡率为,4.2%,，但是存活者中有,16.4%,发生了后遗症，并且这个数字还不包括发生远期后遗症的病例,三、,关于预后的研究进展,在许多发展中国家，化脑的发病率、病死率及后遗症发生率都居高不下，每年在发展中国家有,400000,儿童发生,Hib,脑膜炎，其中近,30%,患儿死亡，另有,30%,遗留了严重的功能障碍,因此如何防止和早期发现后遗症是化脑患儿治疗随访的重要内容,三、,关于预后的研究进展,耳蜗导水管和听神经受炎症波及可引起,5%,30%,的化脑患儿听力受损，这在各种原因引起的听力损害中占到了,6.5%,有实验证明这种听力损害发生在病程的初期，且与确诊前的症状持续时间、病情严重程度和开始有效治疗的时间无关。通常认为，早期合并使用地塞米松治疗可以减少听力损害的发生,因为听力损害是化脑最常见的后遗症之一，且幼年患者轻中度的听力损害在日常生活中不易被发现，因此有作者认为，所有化脑患儿均应常规进行听力检测,三、,关于预后的研究进展,目前研究显示，化脑的存活患儿中约有,50%,会发生远期后遗症，其中约一半存在明显的功能障碍，如听力和视力损害、语言障碍、精神发育迟滞、运动障碍和惊厥，并且随着年龄的增长，许多患儿会出现学习和行为方面的问题,在一个澳大利亚开展的研究中，作者发现在化脑,12,年后，,130,个儿童中有,41%,存在不同程度的功能障碍，而正常对照组中只有,11%,，其中患儿组的学习和行为障碍发生率均明显高于正常对照组（分别为,11%3%,和,25%7%,）,三、,关于预后的研究进展,而另一个来自美国的研究发现，有,29%,的脑膜炎球菌性脑膜炎患儿存在严重的神经系统后遗症，并且有,43%,的患儿因神经系统后遗症、学习和行为障碍等问题在学校留级，明显高于其同胞对照组（,23%,）和普通对照组（,11%,）,四、展 望,过去的十年中，化脑的研究领域里实现了两个重要的进步：对疾病基本机制认识的提高和全球疫苗接种计划带来的流感嗜血杆菌脑膜炎在发达国家的消除,但是，我们还是面临着重大的挑战，我们需要开发能有效对抗耐药及耐受性的肺炎球菌菌株的抗生素，需要进一步发展和检测能有效减少后遗症发生的辅助治疗措施，更重要的是开发能对抗最重要的脑膜炎病原菌即肺炎链球菌、脑膜炎萘瑟菌和无乳糖链球菌的疫苗，并在发达国家及发展中国家推广,谢谢！,