青光眼的药物治疗

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,青光眼的药物治疗,青光眼,的治疗方法,药物治疗,激光手术,手术治疗,青光眼药物治疗的进展,药物剂型的改良,开发新的抗青光眼药物,传统的青光眼药物,缩瞳剂,: 0.5,2%,的,Pilocarpine,眼液和,眼膏,肾上腺能受体阻滞剂：,0.5%Timolol,、,0.5%Betagan,、,0.25%Betopic,、,1,2%,Mikelan,(3),肾上腺能受体激动剂：,1%,左旋肾上腺素，,0.1%Propine,(4),全身碳酸酐酶抑制剂：醋氮酰胺,(5),高渗剂：,50,甘油盐水、甘露醇,新的抗青光眼药物,1.,a2,肾上腺素能受体激动剂(,0.2%,Aphagan,Allergan,),2.,前列腺素衍生物0.005%,Xalatan,(Pfizer)，0.03% Lumigan，(Allergan)，0.0015%， 0.004%,Travatan,(,Alcon)，Rescular(MSD,),3.,局部碳酸酐酶抑制剂2%,Trusopt,1%Azopt,4.,合剂,Xalacom,(,Pfizer)，Cosopt,治疗青光眼的,主要,药物,及其,作用机制,药物分类,作用机制,主要品种,局部用缩瞳药,通过缩瞳促进房水流出,匹罗卡品、卡巴胆碱,局部用,肾上腺素受体阻滞剂,减少房水生成,噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔左布诺洛尔和美替洛尔,局部用,肾上腺素受体激动剂,促进房水流出和减少房水生成,肾上腺素、地匹福林、阿可乐定溴莫尼定,口服碳酸酐酶抑制剂,减少房水生成,乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺,局部用碳酸酐酶抑制剂,减少房水生成,多佐胺、布林佐胺,局部用前列腺素衍生物,通过影响葡萄膜巩膜通道促进房水流出,拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列胺,新型抗青光眼药物的作用机制和临床应用,前列腺素拟似物的作用机制,通过角膜酶将前体药物水解成为具有活性的“游离酸”,游离酸与睫状体的,FP,受体结合以产生作用,激活,FP,受体上调,MMPs,以降解葡萄膜巩膜旁路的细胞外蛋白（如胶原）,结果：葡萄膜巩膜通路滤过增加，眼压降低,前列腺素拟似物可能同时增加小梁网滤过,前列腺素衍生物作用机制,前列腺素衍生物的化学结构,Latanoprost,Isopropyl,Unoprostone,PGF,2,isopropyl ester,O,H,O,H,O,H,O,N,H,Bimatoprost,C,F,3,O,H,O,H,O,O,H,O,O,Travoprost,O,H,O,H,O,H,O,O,O,H,O,H,O,O,O,O,H,O,H,O,H,O,O,前列腺素衍生物的受体结合力比较,注: 表格中数字越小, 表示受体的结合力越高,前列腺素衍生物,:,一线抗青光眼药,良好降压效果(2035%)；,一次剂量，使用方便；,局部耐受性好；,眼全身副作用少。,前列腺素衍生物,的适应症,开角型青光眼,高眼压症,慢性闭角型青光眼,X,alatan,和,Timolol,降压效果比较,X,alatan,和,Timolol,降压效果比较,Xalatan,组,Timolol,组用药前后眼压变化,分组,基线期,1,周,2,周,4,周,8,周,Xalatan,25.81.6,15.93.7,16.43.8,16.23.8,15.63.7,Timolol,24.72.2,17.53.1,16.62.3,181.9,17.91.8,单位,:mmHg,t,检验：各个时期的眼压比较差异无显著性意义，,P0.05,ZOC,曲伏前列素,的疗效研究,:,概述,交叉,研究显示平均眼压下降幅度可达到,9 mmHg (33%),美国,为期,12,个,月的有效性研究中,平均,眼压下降为,6.6 - 8.1 mmHg,其它,国家为期,9,个,月的有效性研究中,平均,眼压下降可达到,9 mmHg (33 %),疗效比,0.005%,拉,坦前列素更好或相同,疗效,明显优于,0.5%,噻吗心安 (,每日两次),协同,治疗被证实同样有效,*p0.0007,平均,眼压,(mm Hg),研究,随访,(,月,),*,*,*,*,*,*,*,Travoprost,(n=197),Timolol,(n=195),在,10 AM,时,的平均眼压,美国12,个月关键性研究,Latanoprost,(n=193),苏为坦,:,可降低,IOP,达,9mmHg (,美国,),Netland,PA et, et al. Am J,Ophthalmol,. 2001;132:472-484.,苏为坦,:平稳持续的降压效果(9,mmHg),长达3年以上,平均眼压,下降,(,mmHg),Goldberg study,随访研究,苏为坦,TM,关键性试验（,n=49),病人 9,am,测量的眼压值，9,pm,滴眼液,曲伏前列素,:,有效控制眼压波动在正常范围,3.6,mmHg,曲伏前列素,: 有效控制日间眼压被动,Drance,SM. Arch,Ophth, 1963;70: 302-311,Drance,SM. Arch,Ophth, 1960; 64: 494-501,Alcon,Data on File,曲伏前列素,:,良好,的眼部及全身安全性,眼部,不良反应,所有,前列腺素共有的眼部充血, 但是是无痛性的,多数患者的眼部充血为轻度, 且随治疗的进展而减低,因,充血退出研究的患者少于,3%,睫毛,改变的发生率较低,虹膜,颜色的改变亦较少发生,全身,不良反应,未,报告黄斑囊样水肿的病例,未,报告视野恶化的病例,未,观察到角膜厚度及角膜内皮发生变化,未,发现患者血液生化学指标的改变,2,肾上腺素能受体激动剂,0.2%,Alphagan,成份 : 0.2%酒石酸溴莫尼定,作用部位 : 兴奋眼部,2,受体,降眼压机理：,减少房水产生,增加房水经葡萄膜巩膜外流,0.2%,Alphagan,安全性评价,1. 全身-对血压、心率无影响,2.,局部-对瞳孔无影响,3.,部分病人出现嗜睡,口干,4.,无明显局部不良反应,局部碳酸酐酶抑制剂,1996-Trusopt: 2%,Dorzolamide,(,多佐胺,),1998-Azopt (,派立明,): 1%,Brinzolamide,(,布林佐胺,),1999-Cosopt:,多佐胺,+,噻吗心安,派立明,-,适应症,开角型青光眼和高眼压症,可作为对,受体阻滞剂无效或有使用禁忌的患者的单独治疗用药,或者作为,受体阻滞剂的协同治疗药物,派立明,单独应用时的降眼压效果,三个月后的结果,每天给药两次和每天给药三次,临床疗效相当,统计学结果无显著性差异,派立明,联合用药可再降低眼压约,20%,三个月后的结果,派立明,与,05%,噻吗心安协同治疗,(,均为,每天给药两次,),继续降眼压幅度平均为,3.6-5.3mmHg,，与初始值相比具有显著的统计学差异，并明显优于安慰剂组。,派立明和贝特舒联合,用药前后眼压结果,用药时间 眼压值分布 用药前后眼压 随机化配对设计,t,检验,x s,差值分布,(ds,）,t,值,P,值,用药前,25.314.69,用药后,2,周,18.864.31 6.453.56 6.78 0.001,用药后,4,周,18.234.28 7.094.41 6.0 1 0.001,用药后,6,周,17.983.64 7.333.51 7.8 2 0.001,用药后,8,周,16.743.02 8.582.94 10.92 18,mmHg,者具有较大的危险发生具有临床显著意义的视野损失进展,.,VanVedlhuisen, et al, AJO,130, 429-440 October 2000,AGIS 7,眼压持续低于 18,mmHg,与视野的稳定性呈正相关,随访时间,(,年,),543210,-1,0 1 2 3 4 5 6 7,100%,随访,75 - 99%,随访,50 - 74%,随访,0 - 49%,随访,视野缺损平均分值的变化,眼压小于,18 mmHg,的随访者的百分比,AGIS Investigators, 2000, Am. J.,Ophthalmol,., 130, 429-440,20.2 mmHg,16.9 mmHg,14.7 mmHg,12.3 mmHg,平均眼压,Dr.,DuBiner,CCOS,报告总结,更低的眼压可减缓青光眼的发作,更低的眼压,可减缓青光眼的进展,平稳的眼压,可减少青光眼的损害,靶眼压,应根据每个患者的具体情况和治疗需要进行设定,.,“,靶眼压,”,是指接近阈值水平的,眼压及其稳定性,.,-,Goldberg, Madrid, Spain),四.靶眼压的概念,靶眼压应是一个眼压范围，在这个眼压范围里，青光眼性视神经病变,和视野损害,的进程将得到控制,在整个治疗过程中，靶眼压应不断得到调整,“靶眼压”的概念,不同青光眼类型,不同视功能损害程度,不同的病程阶段,靶眼压是可变的，动态的,确定靶眼压的因素,诊断时眼压水平；,视功能损害程度；,病人的生活预期值；,视功能损害的危险因素。,临床上如何确定靶眼压,以基线眼压为标准（欧美国家）,OAG,：早期：降低30,进展期：降低,TG,：降低,HT,：降低,临床上如何确定靶眼压,根据病程和视功能制定不同的目标眼压,OAG,：早 期：418,mmHg,进 展 期：,15mmHg,晚 期：,1012mmHg,在原发性开角型青光眼（,POAG),或,高眼压症中的靶眼压,青光眼 靶眼压,早期 17,mmHg (35%),进展期 12,mmHg (50%),NTG 11mmHg (30%),高眼压症,20%-30%,五.昼夜眼压波动,在进行青光眼的药物治疗时，必须了解,如果知道,.,眼压峰值,出现时间,眼压波动范围,根据眼压波动规律确定治疗方案，,会获得,更,好的治疗,效果,房水外流昼夜节律,早晨:最高,；,下午: 轻度下降,睡眠期间: 早晨值的一半,分泌速率：,白天 2.75,l/min,噻吗心安在白天能持久显著地抑制房水外流，但在睡眠期间无效,眼压波动的一些研究结论,个体眼压每日都有波动, 并受到各种因素的影响,这种波动在青光眼病人中也是不正常的,较大幅度的眼压波动是导致青光眼患者病情进展和视野损害的重要危险因素,周期性或偶发性达到眼压波动峰值的患者，可由于累积性损害导致视野的损失,昼夜眼压波动和青光眼性损伤的关系,Capriolli,-,在,AGIS,的患者中，眼压波动是导致青光眼进展的基本或重要危险因素. (,ICO glaucoma society 2003,Chantily, France. AAO 2003 Anaheim),Lichter,-CIGTS,研究显示较大幅度的眼压波动是预测视野恶化的主要危险因子之一 (,sub-,speciality,day New Orleans 2004),Hughes-,对临床认为眼压得到控制，但视野损害持续进展的患者进行24小时监测，发现80%的患者具有眼压的波动 (,Journal of Glaucoma 2003:12:232-236),AGIS,：,眼压昼夜波动与视野丧失,昼夜眼压波动与视野缺损呈正相关,平均眼压和视野进展之间没有相关性,只有排除眼压波动因素后，平均眼压才具有统计学意义,平均眼压和眼压波动之间存在微弱相关性,因此，与平均眼压相比，眼压波动是一种更独立更有力的与青光眼视野进展有关的指标,ASRANI, et. al. 2000, Large Diurnal Fluctuations in Intraocular Pressure,Are an Independent Risk Factor in Patients With Glaucoma, J. Glaucoma,5,年内疾病进展的相对危险性,0,1,2,3,4,5,6,1.00,5.76,昼夜眼压波动范围,3.1 mm Hg,昼夜眼压波动范围,5.4 mm Hg,相对危险性,昼夜眼压波动范围和青光眼进展,日间眼压波动与青光眼疾病进展,Asrani,et al J Glaucoma 2000;9:134-142,日间眼压波动的定量评估,休息时平均眼压,休息时眼压范围,休息时的高眼压,白天休息时的眼压范围,每日之间最大的眼压波动,工作时的眼压,*,*,中山眼科中心对昼夜眼压波动的研究结果,大部分正常人和,POAG,患者眼压峰值时间在1：30,AM,大部分正常人和,POAG,患者的低谷眼压时间在5：30,PM,POAG,患者白天峰值眼压在9：00,AM,低谷眼压在5：00,PM,青光眼药物治疗的重要目标,控制眼压在靶眼压范围内，并根据视野和视神经改变动态调整靶眼压范围,控制眼压昼夜波动,六.如何筛选合适的一线药物治疗,?,美、欧、亚太区青光眼指南建议,：,选用疗效确切的药物控制眼内压,目前前列腺素已取代,-,受体阻滞剂,着眼于耐受性、以及对依从性和长期治疗有影响的因素,从,EMEA, CPMP, FDA,批准的一线药物中选择药物,7,筛选合适的一线药物治疗,确保使用有效，耐受性好，依从性高，能长期使用的药物,除了疗效以外，还应注重,生活质量,依从性和持续性,医疗开支,对患者来说，生活质量是最为重要的一项指标，常受以下因素影响,药物的副作用,治疗的便利程度,因疾病进展导致的某些功能丧失,8,选择合适的二线药物以获得进一步降低眼内压的作用,着眼于总治疗目标，包括控制眼内压效果以及,耐受性好,选用作用机制不同的药物联合治疗,EGS,推荐使用固定联合方案，因为其具有：,提高依从性,简化给药方案,提高生活质量,11,中国一线抗青光眼药物的选择,闭角型青光眼：缩瞳剂和局部,肾上腺能,受体阻滞剂,开角型青光眼：首选局部,肾上腺能,受体阻滞剂,七.角膜厚度对眼压的影响,角膜厚度对眼压测量结果的影响,正常角膜：,561 26m,厚角膜（, 588m,）：假性高眼压！,OHT,？,薄角膜,(510m):,眼压测量值偏低！,NTG？,CCT,增减,50m,，眼压相应校正,2.5mmHg,OHT,NTG，,高度近视或激光角膜屈光手术,POAG,患者应常规作角膜厚度测量！并根据,CCT,对靶眼压进行校正,八.治疗方案与个体化治疗,决定治疗方案时应考虑的因素,治疗前眼压；,视功能状态（视野、视力）；,病人期望值和生活质量；,治疗费用和卫生经济,；,欧洲青光眼协会,2003,年新治疗目标,开始治疗时就应采取强有力的措施控制眼内压，以阻止青光眼损伤的进一步恶化,药物,治疗应着眼于疗效，耐受性以及依从性,“,使用药物最少，不良反应最少，,疗效最佳是治疗所追求的一贯目标。,”,4,EGS,推荐的最佳治疗方案,尽量降低眼部刺激性,让患者了解可能出现的不良反应,尽量减少给药的数量，浓度以及给药次数,简化治疗给药方案,教会患者如何正确地滴用药物,患者应具有相应知识并积极参与治疗,“,由于青光眼是一种长期的、进行性的疾病，患者需频繁局部给药和定期随访，因此治疗中患者能否长期合作是治疗成功与否的关键。,“,12,制定,青光眼,药物,治疗,方案的一些,原则,治疗前,确认基础眼压,水平，,评估视,野和,视神经,损害程度,确定,靶,眼压,选择治疗药物：单独用药或联合用药,用最少的药物来达到预期治疗效果,将全身和局部副作用减到最小,教育患者,，提高,正确,患者依从性,治疗过程中靶眼压范围是动态的，应不时重新评估并修正,最佳的治疗方案应该是根据病人的眼压和视功能损害，,衡量治疗的风险与,收,益后,，制定,个体化的,治疗方案,个体化的治疗方案,根据每个,青光眼患者的特点,制定青光眼药物治疗的方案,为每位青光眼患者,制定“靶眼压”,，根据“靶眼压”来选择合适的降眼压药物,作,24,小时眼压测量，掌握患者的眼压波动曲线，据此,制定个体化用药方案！,（眼压峰值前一小时给药，降低峰值眼压，平稳控制眼压和减少眼压波动）,医生和患者都应,熟悉,治疗方案可能存在的利弊，并进行充分的,评价,!,最新治疗方案,每日用药一次,非选择性,beta-,受体拮抗剂 （噻吗心安）,前列腺素拟似物（如 曲伏前列,腺素）,最新治疗方案,无法耐受,Beta-,受体拮抗剂患者可以使用,前列腺素类药物,局部,CAI/ Alpha,受体激动剂,已使用全身,Beta-,受体拮抗剂患者可以使用,前列腺素类药物,局部,CAI/ Alpha,受体激动剂,最新治疗方案,联合用药 （2种药物）,前列腺素类药（苏为坦）+,beta-,受体拮抗剂（噻吗心安），均,qd,无法耐受,beta-,受体拮抗剂者可使用局部,CAI,药物（派立明）,最新治疗方案,联合用药 （3种药物）,前列腺素类药（苏为坦）+,beta-,受体拮抗剂（噻吗心安）+,局部,CAI,药物（派立明）或,Alpha,受体激动剂,缩瞳剂 （对人工晶体眼和无晶体眼可早期使用）,最新治疗方案,联合用药 （4种药物）？,仅在手术风险太高或短期降眼压时，才全身用,CAI,神经保护,九.临床医生易忽视的问题,不同种类药物的药代学、药动学特点,药物的毒、副作用,联合治疗时药物的配伍,患者的依从性,治疗费用,眼科医生应熟悉和掌握,：,青光眼降眼压药物：,各类药物作用机制是什么？,各类药物的特点有哪些？,药物的不良反应有哪些？,临床上合理使用的原则？,青光眼视神经损害的治疗,控制眼压：目前唯一可行、有效,的治疗方法,神经保护性药物,青光眼伴随的全身血液动力学或血液流变学疾病的治疗（高血压、低血压 糖尿病等）,视神经损害的药物治疗的重要性,青光眼视神经损害存在其它的非眼压损害因素,治疗应针对各种可能导致,RGC,损害或死亡的因素,有潜在视神经保护作用的降压药,贝特舒,阿法根,美开朗,局部用碳酸酐酶抑制剂,视神经损害的药物治疗,1.钙离子通道拮抗剂,2.,NMDA,受体拮抗剂:,MK801,Memantine,3.NO,合成酶抑制剂: 2-,Aminoguaniding,精氨酸,4.免疫治疗:,Cop-1 Vaccine,5.,神经营养剂,6.抗氧化剂和自由基清除剂,7.中药,神经营养剂,各种神经生长因子：,BDNF, CNGF,bFGF, IGF，PDGF,神经节苷酯,周围神经营养剂：,B,族维生素,甲钴胺(弥可保),视神经保护作用的中药,银杏,丹参,益脉康,血栓通,中,药对,RGCs,损伤的保护和修复作用,改善视网膜和视神经微循环,抗氧化,抑制细胞凋亡,抑制兴奋性毒素,其它,青光眼与视神经保护,谢谢！,