配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,配置肠外营养液,.,影响稳定性因素,和,处方设计,死亡,缘于营养液混合后的不稳定,1994,年,FDA,发出警告：,2,例患者死亡,至少,2,例呼吸困难患者,与使用,混合后的营养液,有关,（不稳定或含有不容性物质）,Food and Drug Administration,Safety Alert.,Am J Hosp Pharm,1994;51:1427,尸检证实肺微血管里含有磷酸氢钙晶粒,全营养混合液(,TNA),的概念,概念：将营养要素全部混合于一个容器内，称为,TNA,或,全合一溶液,营养要素:包括热量（,葡萄糖,、,脂肪乳剂,）、,氨基酸,、,电解质,、,微量元素,、,维生素,等,也叫肠外营养液,(parenteral nutrition:PN),TNA,稳定性下降的危害,在,混合过程,、,储藏过程,中稳定性有所下降,（物理化学变化）:,1、有效成分含量降低，疗效下降,2、对患者的身体造成损害,TNA,中的微粒带来的危害,5,的粒子可沉积于,肺部,，,5,的粒子则沉积在,肝,、,脾,及,骨髓,中,微粒进入体内 引起：局部,循环障碍,、,血管栓塞,、,水肿,、,静脉炎,、,肉芽肿,等,(一)脂肪乳的不稳定性,脂肪乳是人们采用乳化剂和机械力将,微小的油滴均匀的分散在水相中,构成的,两相体系,这种制剂要求油的分散度程度很细，,油滴的粒径超过5,m,，,容易造成,肺部栓塞,脂肪乳油滴粒径,一般控制在,0.4,到,1,m,，,接近人体液中乳糜微粒的大小,与其他制剂,慎重配伍,，以防加入的药物破坏乳剂的稳定性，发生,“,乳剂的破乳,”,现象,脂肪乳的,“,破乳,”,肉眼可见,的脂肪乳失稳定的现象（2种）：,1、可逆：,营养液表面上形成半透明的乳化层。乳化层内聚集着油滴，但油滴由于表面的卵磷脂层还,未发生融合,，,摇匀以后还能够使用,2、不可逆,“,破乳,（不能再用）,”,乳化层的油滴相互融合 粒径增大,析出黄色的油滴 发生油水分层,脂肪乳的,“,破乳,”,美国药典,将对经过,药师混合后,营养液,中油滴的直径,作出,限定,(PFAT5),（大于,5,u,m,乳粒的不能超过,0.05%,）,脂肪乳油滴,的粒径一般,不能为肉眼所观测,运用激光散射法、光子相关性光谱法、光衰减法等特殊方法来检测,(,USP32,版,),影响脂肪乳剂稳定性的因素,-,pH,值,pH,值,：,5,时，脂肪乳剂会,“,破乳,”,不同厂家、批号的葡萄糖,pH,值不同,氨基酸溶液,pH,值,其他电解质溶液的,pH,值,葡萄糖,溶液为,酸性液体,，其,pH3.25.5，,不能直接与脂肪乳剂混合,20,10,版中国药典对输液,pH,标准要求范围,5%,、10%、50%,葡萄糖,：,0.9%、10%,氯化钠：,5%,葡萄糖氯化钠,：,复方氯化钠：,乳酸钠林格：,灭菌注射用水：,pH=5-7,甘油果糖,：,影响脂肪乳剂稳定性的因素,-葡萄糖,加入,液体总量,应,1500,ml,混合液中,葡萄糖,的最终浓度为,3,.,3,23,，,有利于混合液的,稳定,控制50葡萄糖的用量,，因其为,高渗液,可使脂肪颗粒产生聚集，营养液被破坏,影响脂肪乳剂稳定性的因素,-,氨基酸,氨基酸溶液为两性分子，具有缓冲作用,对脂肪乳剂有一定的保护作用,厂家不同，种类不同，其缓冲能力不同,氨基酸的最终浓度不低于,2.5%,影响脂肪乳剂稳定性的因素,-,电解质,阳离子,：中和脂肪颗粒上磷脂的负电荷,价数越高,，,“,破乳,”,作用越大,如,3+,比,Ca,2+,和,Mg,2+,的作用要强,低价阳离子,达到一定高的浓度也会产生,“,破乳,”,的作用,不要将浓与脂肪乳直接混合,阳离子最高浓度,（1）,Na,100mmol/L,1L,液体中,最多,加入,6,0ml,10,NaCl,TNA,中有1瓶5葡萄糖氯化钠（500,ml）,，,最多加,1.5,支10,NaCl,（2）,K,50mmol/L,1L,液体中,最多,加入,30ml,1,0,KCl,（3）Mg,2,3.4mmol/L,1L,液体中,最多,加入,3,ml 25MgSO4,（4）,Ca,2,1.7mmol/L,1L,液体中,最多,加入,5,ml 10,葡萄糖酸钙,影响脂肪乳剂稳定性的因素,-,脂肪酸的种类,中长链脂肪酸脂肪乳（,LCT/MCT）,配成的营养液稳定性要强于,长链脂肪酸脂肪乳,(,LCT),配制出的营养液,可能跟,LCT/MCT,脂肪乳产品的脂肪微粒的半径原本较小有关，所以经济条件许可的情况下，,优先选用,LCT/MCT,影响脂肪乳剂稳定性的因素,-,脂肪乳脂质过氧化,脂肪乳含多,不饱和脂肪酸,，自由基从脂肪酸侧链烯碳中夺取氢原子可,启动脂质的过氧化。,脂质过氧化,会加剧处于应激状态的患者发生,组织破坏,、,炎症反应,及,免疫系统破坏,，进而影响,肺,、,肝脏,、,心脏,和,肾脏,功能。,某些脂肪乳内本身,添加维生素,E,等抗氧化剂，或者营养液中,含有抗氧化剂,组分，可,预防,脂肪乳剂的脂质过氧化发生。,经济条件许可的情况下，,优先选用含有维生素的脂肪乳剂,。,(二)产生不溶性沉淀,当不相容的各种,盐类,相混合，会产生,不溶性,的,晶体小颗粒,Kochevar M.etal.J Parenter Enteral Nutr 2007;31(5):441-8,磷酸钙结晶,磷酸氢钙沉淀,钙,和,磷,均是人体每天必须摄入的元素，营养液中通常要加入这两种成分,磷酸氢钙,（,CaHPO,4,）,是最危险的结晶性沉淀,导致间质性肺炎、,肺栓塞,、呼吸衰竭进而威胁生命,CaHPO,4,沉淀生成的影响因素,（1）严格,限制加入钙离子,的体积和,磷酸根,的浓度,它们总量,45 mEq/L,（2）,pH,值,越高（,pH,值应,6,）、温度越高越易生成,（,3,）,氯化钙,比,葡萄糖酸钙,较易产生沉淀；,（优选,葡萄糖酸钙,）,（,4,）配置时,钙剂和磷酸盐应分别加在不同的溶液中稀释,如：格利福斯和葡萄糖酸钙不能加在同一瓶补液内,草酸钙沉淀,草酸根,与,钙离子,容易产生,草酸钙,的沉淀,维生素,C,在营养液中容易,降解,产生,草酸,营养液中有一定浓度的钙离子存在时,大剂量维生素,C,应单独输注,产生不溶性沉淀,应对策略：,1、要注意各种营养成分的配伍，容易产生沉,淀的要,分开输注,，或,选用替代品,（三）维生素的降解,维生素,C,的降解,维生素,C,在营养液中,极易氧化,，在混合以后几分钟以内就损失,10-30%,，并随着时间的推移含量持续的下降。下降的速度受到多种因素的影响,影响维生素,C,的降解因素,包装材料、温度,对维生素,C,稳定性的影响,维生素,C,降解的半衰期（小时）,包装材料 4,21,40,乙烯乙酸乙酰酯（,EVA,）,7.2,3.2,1.1,多层袋,（,三层,EVA/EVOH,材料组成,）68.6,24.4,6.8,EVA,袋对空气的透过率比多层袋大，,维生素,C,在,EVA,袋中的氧化速率也相对要快,维生素,C,应单独输注,Dupertuis YM,et al.J Parenter Enteral Nutr.2002,26(5):310,维生素的降解,光降解,暴露在日光,下，观察3小时后，,维生素,A,的损失率是100%，,维生素,K1,损失率50%,维生素,E,在,EVA,袋中的,降解,作用明显,光照,加速,维生素,A,、,D2,、,K1,、,B2,、,B6,、,B1,、,叶酸,的降解,减少光敏感性维生素的降解，在储存和输注过程中，要,注意避光,选用,多层的营养袋,加入了维生素的营养液在,24小时内必须使用,，或是,在使用前24小时内再加入维生素,Billion-Rey F,etal.J Parenter Enteral Nutr.1993,17(1):56,（四）微量元素的稳定性,随着贮藏时间的推移，微量元素中,锌,、,铜,、,锰,的,含量,将,下降,温度越高,，,下降,速度,越快,输液装置中的某些成分会进入到营养液中来，如硼（,Boron）,铝（,Al）,钒（,V）,钛（,Ti）,钯（,Ba）,锶（,Sr）,和钴（,CO）,有人在混合了微量元素与乐凡命氨基酸溶液的营养液中发现了,硫化铜沉淀,pH2.5%,，避免,“,破乳,”,液体总量,1500ml,而,3000ml,葡萄糖终,浓度为,3.3,-23%,电解质不能过量,(Na,、,K,、,Ca,、,Mg,等,),混合顺序,重要,电解质,、,葡萄糖,不能直接,加入脂肪乳,避免沉淀,，钙,和,磷,应分别稀释,胰岛素,、,维生素,C,最好单独输注,避免维生素和微量元素降解，,避光,，选用,多层袋,现配现用,，24小时内输完，最多不超过48小时，不用时在4保存,PN,的配伍总原则,为确保混合营养液的安全性和有效性,不主张,在混合营养液中,添加其他药物,不宜,在输入营养液的,管路中投入其他药物,肠外营养处方设计,一、临床病人的需求,肠外营养成分,三大营养物质,热量及热氮比,微量营养物质,总液体量设计,二、营养液稳定性的要求,三大营养物质,1,、葡萄糖（,4 kcal/g,）,最基本、最直接的营养物质,最低：,2-3 g/kg,最优：,4-5 g/kg,最大,:750g/d,，以,200300g/d,为宜,提供能量占总热卡：,50-60%,三大营养物质,2,、脂肪乳（,9 kcal/g,）,减轻高血糖、减轻脂肪肝、减轻呼吸负荷；,提供必需脂肪酸,最大：,2.5 g/kg/day,危重病人：,1 g/kg/day,提供能量占总热卡：,30-50%,三大营养物质,3,、氨基酸（,4 kcal/g,）,蛋白质合成底物，不用来提供热量；,提供必需氨基酸,肝、肾功能衰竭，应调整氨基酸的量和种类,氨基酸需要量：,1-1.5 g/kg/day,，,折合氮,:0.15-0.25 g/kg/day,(,氨基酸：氮,=6.25:1,),病人能量和蛋白质需要量,病人条件,能量,kcal/kg/d,蛋白质,g/kg/d,NPC:N,正常,-,中度营养不良,（低度应激）,20-25,0.6-1.0,150,：,1,中度应激,25-30,1.0-1.5,120,：,1,高代谢、应激,30-35,1.5-2.0,90-120,：,1,烧伤,35-40,2.0-2.5,90-120,：,1,微量营养物质,电解质：,钠：,生理需要量,612g/d,，大量引流时需 额外增加。,钾,：生理需要量,36g/d,，尿少时减少输入量,钙、镁、磷,适量,微量营养物质,维生素：,维生素有基本需要量的复合制剂，某些组份可能不足,水溶性维生素,易出现缺乏，需额外添加剂量或单一制剂,脂溶性维生素,短期不会缺乏，,微量营养物质,微量元素：,微量元素制剂提供基础需要量,特殊临床病人须加量，如：烧伤或胃肠道瘘病人,总液体量,保证各营养组分稳定,1500-3000ml,，根据,溶质量,调整,保证液体渗透压适中,不用来维持体液平衡,患者丢失的液体量，通过常规晶体及胶体液完成,营养处方要点,1,、合适的热卡,20,30 Kcal/kg,d,2,、合适的热氮比,NPC,：氮,100,150Kcal,：,1g,3,、合适的糖脂比,糖：脂,6,：,4 or 5,：,5,4,、合理补充维生素、微量元素、电解质,5,、适当补充谷氨酰胺,6,、水分,：,1500,2500ml/d,30-40ml/kg/d,7.,考虑配伍稳定性影响因素,（,8,、胰岛素量：葡萄糖量,1,单位：,5-10g,）,热卡转换,葡萄糖