口服降糖药的应用(一)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,口服降糖药的应用,内容,1,治疗指南,2,口服降糖药分类,3,口服降糖药联合应用,在诊断为,2,型糖尿病时，,胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2,型糖尿病进程,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常,代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功,能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿,病的表现，血糖正常,失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不,能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升,高，临床诊断为,2,型糖尿病。,糖尿病治疗,维持生命,缓解症状，改善生活质量,防止微血管和大血管并发症,使血糖正常,使血脂正常,控制血压,戒烟,降糖治疗,的收益,Kumamoto 研究,强化治疗与常规治疗相比,:,视网膜病变进展的相对风险降低,67%,临床神经病变的进展降低,64%,肾病进展降低,66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗,的收益,UKPDS,糖化血红蛋白每下降,1%,糖尿病相关死亡下降,21%,心梗的发生下降,14%,微血管并发症下降,37%,中风的发生下降,12%,心衰的发生下降,16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%,30%,的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在,2,型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,192,.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类,1957,相继问世二代、三代磺脲类,双胍类,1957,-,糖苷酶抑制剂,1990,噻唑烷二酮类,1997,GLP-1,类似物,2006,DPP,IV,抑制剂,2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂,瑞格列奈,(1997),那格列奈,(2000),朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.1:,1-2,.,中国,2,型糖尿病控制目标,理想,尚可,差,血糖,(mmol/L),空腹,非空腹,4.4,6.1,4.4,8.0,7.0,10.0,7.0,10.0,HbA,1c,(%),7.5,血压,(mmHg),130/80,140/90,140 /90,BMI(kg/m,2,),男性,女性,25,24,27,26,27,26,TC(mmol/L),1.1,1.1,0.9,0.9,TG(mmol/L),1.5,2.2,2.2,LDL-C(mmol/L),4.0,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南,.,北京：北京大学医学出版社，,2004.,AACE,血糖达标的路线图：未曾治疗的,2,型糖尿病人,AACE,血糖控制目标,HbA,1,c,6.5%,FBG110mg/dL,餐前血糖,110mg/dL,2h PPG,10,7-8,9-10,强化生活方式干预,加强或联合药物包括,肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预,加强或联合药物，,包括肠促胰岛素类似物,与,SU,、,TZD,及,/,或二甲双胍联用,强化生活方式干预,加强或联合药物，包括,餐时胰岛素、肠促胰岛素类似物、,胰淀素类似物,（与餐时胰岛素合用）,强化生活方式干预,起始或强化胰岛素治疗,或加肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预,若,HbA,1,c,6.5%,未达到,起始,HbA,1,c(%),生 活 方 式 干 预,达到的,ACE,血糖控制目标（,HbA,1,c,、,FPG,与,PPG,）,治疗措施,持续调整处方（,2-3,个月）,目标：,FPG,PPG,胰岛素治疗,目标：,FPG,PPG,评估：,FPG,PPG,目标：,PPG,FPG,可选：,格列奈类,SU,（小剂量）,餐时胰岛素,首选：,二甲双胍,TZD,AGI,DPP-IV,抑制剂,联合用药：,二甲双胍,格列奈类,AGI,TZD,SU,DPP-IV,抑制剂,可选：,餐时胰岛素,预混胰岛素制剂,基础胰岛素类似物,针对,FPG,和,PPG,联合用药：,二甲双胍,TZD,SU,格列奈类,DPP-IV,抑制剂,基础胰岛素类似物,餐时胰岛素,预混胰岛素,NPH,其它已证实的联合用药,针对,FPG,和,PPG,联合用药：,二甲双胍,TZD,SU,基础胰岛素类似物,餐时胰岛素,预混胰岛素,NPH,其它已证实的联合用药,基础胰岛素类似物或,NPH +,餐时胰岛素,预混胰岛素制,监测,/,调整处方至最大有效剂量以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方至最大有效剂量以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方至最大有效剂量以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方至最大有效剂量以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方至最大有效剂量以达到,ACE,血糖控制目标,AACE,血糖达标的路线图：已治疗的,2,型糖尿病人,AACE,血糖控制目标,HbA,1,c,6.5%,FBG110mg/dL,餐前血糖,110mg/dL,2h PPG,8.5,单药或联合治疗,单药：,格列奈类、,SU,、,AGI,、二甲双胍、,TZD,、,DPP4,预混胰岛素,餐时或基础胰岛素,联合治疗：,格列奈类、,SU,、,AGI,、二甲双胍、,TZD,、肠促胰岛素类似物、预混胰岛素类似物、速效胰岛素类似物或基础胰岛素,单药或联合治疗,监测,/,调整处方以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方以达到,ACE,血糖控制目标,监测,/,调整处方以达到,ACE,血糖控制目标,持续调整治疗,（,2,3,个月）,若已达到所有,ACE,血糖控制目标，继续目前治疗,若有必要，调整治疗以达到,ACE,的,FPG,和,PPG,目标,起始联合治疗：,二甲双胍,SU,或格列奈,二甲双胍,TZD,或,AGI,TZD,SU,DPP4+,二甲双胍,DPP4,TZD,肠促胰岛素类似物二甲双胍和,/,或,SU,强化生活方式干预,优化联合治疗,优化胰岛素治疗,若,FPG,高，加基础胰岛素,若,PPG,高，加餐时胰岛素,若,FPG,和,PPG,均高，加或强化基础,-,餐时胰岛素治疗或预混胰岛素治疗,联合已证实的口服药制剂,胰淀素类似物与餐时胰岛素,应用,SU,、,TZD,或二甲双胍患者加用肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预,起始胰岛素治疗（基础,-,餐时）,基础餐时胰岛素,预混胰岛素制剂,联合已证实的口服药,TZD,肠促胰岛素类似物,基础或预混胰岛素,胰淀素类似物与餐时胰岛素,其它已证实的联合治疗，包括已证实的口服药与胰岛素联合,降糖治疗考虑的问题,有效性,达到治疗标准？,其它可能的益处？,不良反应,顺应性,价格,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择,联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物,口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗,三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费,-,效益比尚有待评估,严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南,.,北京：北京大学医学出版社，,2004.,内容,1,治疗指南,2,口服降糖药分类,3,口服降糖药联合应用,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-,糖苷酶,抑制剂,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮类药物,分类,主要,作用方式,药物,剂量,*,mg/,片,最大剂量,(mg),最大效果,剂量,(mg),降低,HbA,1,c,幅度,磺脲类,增加,胰岛素,分泌,格列本脲,2.5,10bid,10qd,1.5-2.0,格列吡嗪,5,20bid,10qd-bid,格列吡嗪控释片,5,20qd,5-20qd,格列美脲,1,，,2,8qd,4qd,非磺脲类,胰岛素,促泌剂,增加,胰岛素,分泌,瑞格列奈（诺和龙）,1,，,2,4tid,2tid,1.5-2.0,那格列奈,60,120,120tid,120tid,0.5-1.0,双胍类,抑制肝糖,输出，减,轻外周肌,肉组织胰,岛素抵抗,二甲双胍,250,500,850tid,1000bid,1.5-2.0,格华止,（缓释片）,500,2000qd,2000qd,噻唑烷,二酮类,减轻,胰岛素,抵抗,罗格列酮,4,8qd,4bid,4bid,1.5,吡格列酮,15,45qd,45qd,糖苷酶,抑制剂,延缓,葡萄糖,吸收,阿卡波糖,50,100tid,50tid,0.5-1.0,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,*,中国市场现有剂量,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素,并储存在分泌小体中,ATP,ADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca,+,Ca,+,G,G,G,G,G,G,葡萄糖转运子,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,K,+,通道,K,+,N,X,K,+,通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K,+,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,与,细胞膜上的,SU,受体特异性结合,抑制,ATP,依赖性钾离子通道。钾离子外流，,细胞去极,化，改变膜电位。,钙离子通道开启。钙离子内流增加，,细胞内结合钙分,解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,抑制磷酸二脂酶活性。,cAMP,水平增加，促进,B,细胞内,结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,192-193,氯磺丙脲（,Chlorpropamide,）,为第一代磺脲类降糖药,作用缓慢而持久，半衰期长,代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用,更强,可发生严重低血糖及夜间低血糖,其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发,的面部潮红,剂量：每日一次，,100,500mg,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列本脲（,Glibenclamide，,优降糖）,为第二代磺脲类的第一个品种。,半衰期较长，口服后与,B,细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。,降糖效果与其他磺脲类药物相当。,从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。,有胃肠道反应。,严重低血糖发生率高。,可使体重中度增加。,对不同,K,ATP,通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特（,Gliclazide，,达美康,）,为中效磺脲类降糖类药,在血中持续作用时间可达,10-15,小时,对大多数患者，一日服用,2,次即可,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,194,.,格列吡嗪（,Glipizide，,美吡达,）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。,降糖效果等同于格列本脲。,应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片（,Glipizide XL,，瑞易宁,）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。,每日一次，剂量为,5,20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。,降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（,Gliquidone，,糖适平,）,迅速吸收。,口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。,主要由肝脏代谢。,对轻度肾功能损害患者可考虑应用,。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:194.,格列美脲（,Glimepiride，,亚莫利,）,对,细胞,K,ATP,通道的选择性更强。,不能恢复,1,相胰岛素分泌，可增加,2,相胰岛素分泌,*,。,口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在,24,小时仍然存在。,在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。,每日一次给药，剂量范围,1,8mg,。,低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718,*,Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖,老年人慎用，个体差异较大,体重增加（高胰岛素血症）,5%,的胃肠道反应,皮肤瘙痒、斑丘疹,少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效,继发性失效,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36,kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65,kD）,格列本脲（140,kD）,Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌,口服后迅速吸收，,15min,起效，,45,50,分钟达峰值,半衰期,1,小时左右，,3,4,小时后作用基本消失。模,拟胰岛素的生理性分泌,进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小,主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出,老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：,0,30,分钟,达峰时间：,1,小时,半衰期：约,1,小时,4-6,小时被清除,8,经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,参考,SFDA,批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,1,诺和龙,基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,2,1.,中国药品手册年刊,第八、九版，,药品信息手册,2003,版,2.,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙,安全性 肾功能不全时可安全使用,半衰期,1h,，作用维持时间,4-6,小时,小于,8%,经肾脏排泄，药物不会蓄积,代谢产物无生物活性,诺和龙,无,“,肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用,瑞格列奈剂量及用法,餐前服用,餐前服用,1,.,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,*,，通过给碳水化合物较容易纠正。,*,参考,SFDA,批准的药品说明书,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,双胍类,双胍类药物,种类,二甲双胍,苯乙双胍,作用机理,尚未完全阐明，包括,减少肝脏葡萄糖的输出,促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉,降低脂肪和葡萄糖的氧化,减少小肠葡萄糖的吸收,不刺激胰岛素分泌,Joslins,Diabetes Mellitus.2007;41:721,谢谢观看,/,欢迎下载,BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH,内容总结,口服降糖药的应用。正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常。能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿。在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。双胍类 1957。噻唑烷二酮类 1997。中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.。AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人。2h PPG 140mg/dL。AACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人。三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估。严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。非磺脲类促泌剂格列奈类。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类。 与细胞膜上的SU受体特异性结合。 抑制磷酸二脂酶活性,