治疗充血性心力衰竭的药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,26,章,治疗充血性心力衰竭的药物,Chapter 26,Drugs Used in Congestive Heart Failure,第一节 心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节,一,、,交感神经激活和,受体信号转导的变化,二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活,三、心脏重构,The,pathophysiological,mechanisms of heart failure and the major sites of drugs action.,第二节 常用药物,一、正性肌力药,二、血管扩张药,三、,-受体阻断药,四、,ACE,抑制药和血管紧张素受体拮抗药,五、醛固酮拮抗药,六、利尿药,一、正性肌力药,（一）强心苷,Cardiac glycosides,强心苷指选择性作用于心脏、加强心肝收缩性、主要用于治疗,CHF,及某些心律失常的药物。,来源：,植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等,分级：,一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（,cedilanid,）；,二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（,digoxin,）、,洋地黄毒苷（,digitoxin,）,等。,化学结构,苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，但作用弱,糖：洋地黄糖等，无强心，,但,其对心肌穿透力、附着力,各种,cardiac glycosides,的作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久暂之分。,Chemical structure of,digoxin,.,药理作用,1.,正性肌力作用（,positive,inotropic,effect，,加强心收缩力的作用）。,2.,负性频率作用（,negative,chronotropic,effect，,减慢心率的作用）。,3.,负性传导（,negative conduction，,减慢房室结传导）。,4.,其他。,1,正性肌力作用（,Positive,inotropic,action）,直接的选择性地加强心肌收缩性，特点：,(1),心肌纤维缩短速度,，心室收缩期,（心电图上表现为,Q-T,间期,），舒张期相对,心肌供血和回心血量,。,(2),心肌收缩力,，心排血量,，心室残余血量,，心室容积,，室壁张力,心肌耗氧量,。,作用机制,与,Na,+,-K,+,-ATP,酶（强心苷受体）结合并抑制其活性。使,Na,+,-K,+,交换，而,Na,+,-Ca,2+,交换增加，细胞内,Ca,2+,浓度，心肌收缩加强。,轻度抑制表现出治疗作用。,严重抑制则为中毒的机制。,2.,负性频率作用（,negative,chronotropic,effect）,可使心功能不全患者过快的心率明显减慢（心电图表现：,P-P,间期延长），因此进一步延长心室舒张期，并降低心肌耗氧量。,是前述正性肌力作用的结果，由于心肌收缩力加强，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经而使心率减慢。,3.,负性传导（,negative conduction）,作用于房室结：,兴奋迷走神经,减慢,Ca,2+,内流,使传导减慢（心电图表现,为,P-R,间期延长）。,（大剂量）直接减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。,延长有效不应期。,4,强心苷的其他 作用,利尿（增加肾血流量和肾小球滤过功能）,扩张血管,体内过程,agents,lipid,solubility,oral availability,(%absorbed),t,1/2,plasma protein,binding(%),biotransformation,%,renal excretion,%,strophanthin,K,low,2,5,12,19,h,5,0,90,100,cedilanid,low,20,40,33,h,5,very low,90,100,digoxin,medium,60,85,33,36,h,30,5,10,60,90,digitoxin,high,90,100,5,7,d,97,30,70,10,Pharmacokinetic,Properties of Cardiac Glycosides.,临床应用,1,CHF,(1),伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全，疗效最好。,(2),风湿性、高血压性心脏病以及慢性冠心病尤其是心脏已扩大者引起的心功能不全，疗效也好。,(3),甲亢、严重贫血和维生素,B,1,缺乏症诱发的心功能不全，因能量产生障碍，疗效较差。,(4),心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致的心功能不全，疗效也差且易致中毒。,(5),伴有机械阻塞性病变，如缩窄性心包炎，重度二尖瓣狭窄等也比较差，甚至无效或有害。,2,某些心律失常,房颤 不能终止房颤发作、但能,心室率，而对心室起保护作用。,(2),房扑 因本品能,心房肌,ERP,而促使房扑转为房颤，继而对房颤起治疗作用。少数经治疗的房扑患者停用本品能恢复窦性心律。,(3),阵发性室上性心动过速，已少用。,不良反应及其防治,胃肠道反应,神经系统反应 眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等。,心脏毒性,(1),心动过速型心律失常 室性期前收缩（,33%,）、房室结性心动过速（,17%),、室性心动过速（,8%,）、室颤等,(2),房室传导阻滞（,10%,）,(3),窦性心动过缓，窦性停搏（,2%,）,（,1,）和（,2,）项可合并存在,中毒的预防,剂量个体化。,警惕中毒先兆：如恶心、呕吐、视觉异常。心室率低于,60,次,min,及频发性室性期前收缩、二联律和三联律应立即停药。但要注意，儿童则以房性心律失常为最可靠的中毒征兆。,必要时监测血药浓度。,Digoxin,血药浓度在,3,ng,mL,或,digitoxin,在45,ng,mL,以上，可以判定为中毒；,注意避免各种促发因素。,中毒的治疗：,立即停用强心苷及排,K,+,利尿药,(1),心动过缓、房室传导阻滞：用阿托品,(2),心动过速型心律失常：,KCl,：iv,或,po,苯妥英钠或利多卡因:抗心率失常，与强心苷竞争与,Na,+,-K,+,-ATP,酶,地高辛抗体,Fab,片断,iv，,用于严重地高辛中毒者。抗体,Fab,每80,mg,能拮抗,1,mg,地高辛，,20,min,起效，,80,min,效应达高峰,.,禁忌症,房室传导阻滞,室性心律失常,病态窦房结综合征和预激综合征,梗阻性心肌病,主动脉瘤,严重的心肌衰竭性,CHF,给药方法,（1）全效量法：即先在短期内给予能充分发挥效应，而不致中毒的最大耐受剂量，使达“洋地黄化”，即全效量。然后再给予维持量。分为速给法及缓给法两种。,（2）每日维持量法：不先给全效量，而是每日给维持量，经45个半衰期在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。,此法优点是明显降低毒性发生率，但不适用于急性病例的治疗。,二、,ACE,抑制药和血管紧张,素,受体拮抗药,ACE inhibitors,which can suppress the,renin,-,angiotensin,-,aldosterone,system and inhibit,kininase,II,have clearly become the cornerstone of therapy for heart failure because of their effects to retard left ventricular remodeling and decrease morbidity.,（一）,ACE,抑制药,ACEI,对,CHF,的疗效,缓解或消除,CHF,症状,改善血流动力学变化,改善左室功能,运动耐力,逆转左室肥厚,病死率约,20%40%,药理作用与作用机制,抑制,ACE，,减少血液循环中和局部组织中,Ang,的产生，减轻,Ang,的不利作用。,2.,增加缓激肽的水平。,3.,抑制心脏重构。,不良反应,高血钾症,低血压,咳嗽,肾功能不全,双侧肾动脉狭窄者忌用。,注意事项,ACEI,的治疗应以低剂量开始，逐渐增量至大规模临床实验所使用的最大耐受剂量。达到目标剂量后，应长期维持以继续缓解症状并降低心血管事件的危险性，不应轻易停药。,（二）血管紧张素,受体拮抗药（,ARAs,）,主要拮抗,AT,1,受体。可以剂量依赖性地降低左心室充盈压，且对神经激素无明显不良影响。,ARAs,对,CHF,患者的射血分数，运动耐力和神经激素影响与,ACEI,的比较没有明显差别。,三、醛固酮拮抗药,用于各种原因引起的心室收缩功能不良导致的,CHF.,在用了,ACEI、,受体阻断药和利尿剂后仍有严重症状者，都可给予螺内酯,(,spironolactone,)。,四、利尿药,利尿药（,diuretics）,一直是治疗各种程度,CHF,的第一线药物，主要用于改善症状，其地位是肯定的，详见利尿药章。,五、,-,受体阻断药,作用,能降低轻、中度，甚至重度,CHF,患者的死亡率，而且明显降低各种原因的心血管病患者的住院率并改善心功能，尤其明显提高左心室的射血分数。,以卡维地洛（,carvedilol,）,最为常用，它可以阻断,1,、,2,和,1,受体。,药理作用和作用机制,抗交感神经作用：长期应用可以上调,1,肾上腺素受体；阻断突触前膜的,2,受体，抑制,NA,释放（,carvedilo,）；,阻断,1,受体（,carvedilo,）；,具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用 （,carvedilo,）。,对心功能和血流动力学的影响：初期降压，减少心输出等；长期用药能改善心功能，纠正血流动力学变化。,抗心律失常及抗心肌缺血：能改善症状及降低病死率。,临床应用,适用于各种原因导致的,CHF，,但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的,CHF。,应在患者病情稳定时使用该类药。,受体阻断药应用的初期可出现短暂的（第,35,周内）心功能恶化，因此，,受体阻断药的初始剂量很低，从小剂量开始逐渐增加剂量到临床有效剂量。,不良反应,受体阻断药可使血压降低、心率减慢和暂时的心功能恶化。,可以通过采用其他的抗,CHF,药物或暂时减少,受体阻断药的剂量来避免。,要注意长期用药后不能突然停药，以免出现撤药反应。,禁忌证,急性,CHF；,伴有哮喘、低血压、心动过缓（心率,每分钟,60,次）、,度以上房室传导阻滞者；,心功能,级的不稳定,CHF,和心功能,级者不应常规使用。,六、其他治疗,CHF,的药物,一、血管扩张药,作用：减轻,CHF,时由于神经,-,内分泌反应引起的水、钠潴留和周围血管收缩，并降低心室前、后负荷，在,CHF,的治疗中有一定的重要性。,它们能明显改善难治性,CHF,的治疗效果和预后，本身很少直接产生正性肌力作用。,常用的血管扩张药,包括：,硝酸酯类（,nitrates），,以舒张小静脉为主；,肼屈嗪（,hydralazine,）,和钙拮抗药（,calcium antagonist），,以舒张小动脉为主；,哌唑嗪（,prazosin,）,和硝普钠（,sodium,nitroprusside,），,它们均衡型地舒张小动脉和小静脉。,药理作用,扩张小动脉；,扩张小静脉；,均衡性扩张血管；,改善左室舒张期顺应性。,注意事项与评价,不同的血管扩张药对血管的选择性作,用不同，作用机制及血流动力学效应亦不,尽相同。,2.,需注意经常测量血压，以调整给药剂,量。,3.,肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以,明显提高生存率。但研究表明，这种联合,应用的效果仍然比依那普利差。,4硝普钠作用迅速短暂，可迅速降低心室的充盈压和外周阻力，但低血压是一个常见的不良反应，并可反射性的增加交感神经系统张力。,5.易产生快速耐受性。,6目前仍未能证实钙拮抗药对,CHF,有良好的治疗效果。,（二）拟交感神经药,特点：,通过兴奋心脏的,1,和,2,受体以及血管平滑肌上的,2,和,DA,受体，分别产生正性肌力和血管扩张作用。,常用制剂：,多巴胺（,DA）、,多巴酚丁胺（,dobutamine,），,以及新的选择性,DA