老年糖尿病药物治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,老年糖尿病药物治疗进展,第一节 概述,第二节 口服降血糖药,第三节 胰岛素与胰岛素类似物,第四节 降血糖药物的联合应用,第五节 结语,第一节 概述,一、老年糖尿病的发病现状,二、老年糖尿病的特征,三、降血糖药的治疗策略,一、老年糖尿病的发病现状,老年,DM,是指年龄在,60,岁以上的糖尿病患者，其中一部分病人是在,60,岁以后发病的，另一部分是在,60,岁以前发病、以后进入该年龄组的患者。,在美国，,1997,年,65,岁以上的老年人中，糖尿病发病率为,18.4%,，值得注意的是，在老年人群中还有许多人血糖水平未达到糖尿病诊断标准，但血糖水平已显著超过正常人，这就是糖耐量减低（,impaired glucose tolerance,IGT,），在美国这部分人加上糖尿病患者几乎占美国老年人的,40%,。,我国一些城市据估计,60,岁以上人群中糖尿病患病率超过,10%,，并有近,10%,老年人,IGT,。,2,型糖尿病（,type 2 diabetes mellitus,T2DM,）约占糖尿病人群的,90%,以上，而将近半数的,T2DM,是,65,岁以上的老年人。,二、老年糖尿病的特征,老年,T2DM,的治疗目的是血糖水平得到最佳控制、避免低血糖的危险发生、防止高血糖未能控制而产生的急性并发症和阻止或延缓糖尿病慢性并发症的进程。英国前瞻性糖尿病研究（,UKPDS,）发现，对,T2DM,用磺酰脲类、甲福明或胰岛素（,insulin,Ins,）强化血糖控制，能使与,DM,有关的并发症减少,12%,，特别是眼、肾和神经微血管并发症减少,25%,，大血管的并发症也趋于减少；然而用磺酰脲类或,Ins,强化血糖控制，低血糖的风险较常规治疗高。,老年,DM,特点,:,老年,DM,患病率高，临床表现不典型，缺乏明显三多一少症状，常以某些糖尿病并发症来就诊。,老年,DM,患者并发症多，如急性并发症中的酮症酸中毒和高渗性非酮症性昏迷以及慢性并发症中的心、脑血管病等，病情重、病死率较高。,老年,DM,患者对治疗的顺应性差，易致低血糖。,治疗,时应注意：,在选择降糖药时，应考虑老年,DM,者随年龄的增长，肾脏与肝脏功能逐步减退，药物的代谢与排泄减慢；其次给老年,DM,患者使用多种降糖药物，有可能产生药物相互作用，改变药物的代谢动力学，影响药物的作用；老年,DM,常有一种或多种伴随疾病，如冠心病、高脂血症和高血压等，对这些疾病的治疗可能对血糖控制产生不利影响。,美国糖尿病协会推荐老年,DM,治疗的目标是餐前血糖为,4.4,6.7mmol/L,、睡眠时的血糖为,5.6,7.8mmol/L,、糖化血红蛋白（,HbA,1C,）,7%,，然而这些目标要根据老年,DM,患者的特殊情况应人而异。严格的血糖控制常常会引起老年,DM,低血糖、导致严重的临床后果，因此，对老年,DM,既要适度控制血糖，又要防止低血糖发生。鉴于老年,DM,的特殊性，对有肝肾功能不良，易发生低血糖症且血糖监测困难者的血糖控制不宜过度，一般要求空腹血糖（,FBG,）,7mmol/L,，餐后血糖（,PPG,）,10mmol/L,，虚弱的老年,DM,患者,FBG,不应低于,5.5 mmol/L,。,三、降血糖药的治疗策略,T2DM,有三类主要的病理生理异常：,Ins,分泌受损、肝糖产生过度和骨骼肌、肝与脂肪组织产生,Ins,抵抗,。,治疗,T2DM,的口服降糖药主要通过以下几方面发挥作用：,1.,增加,Ins,的可用性,如,磺酰脲类,sulphonylureas,与,美格替奈类似物,meglitinide analogues,2.,延缓胃肠道葡萄糖的吸收,，,如,葡萄糖苷酶抑制剂,-glucosidase inhibitors,3.,抑制肝糖过度产生,，,如,甲福明,metformin,4.,减少骨骼肌等靶器官,Ins,抵抗,，,如,噻唑烷二酮类,thiazolidinedione,TD,第二节 口服降血糖药,双胍类药物,（,biguanides,BGs,）,噻唑烷二酮类药物,（,thiazolidinediones,TDs,）,磺酰脲类药物,（,sulphonylureas,SUs,）,-,葡萄糖苷酶抑制剂,（,-Glucosidase inhibitors,）,美格替奈类似物,(meglitinide analogues,),一、磺酰脲类药物,（,sulphonylureas,SUs,）,SUs,于,20,世纪,50,年代中期开始治疗,DM,，,1995,年前，是美国唯一用于治疗,T2DM,的口服降糖药，尽管近年来几类新型口服降糖药相继问世，但,SUs,仍然是最常用的口服抗,DM,药。,SUs,通过与胰岛,细胞高亲和力的,SU,受体结合，抑制,ATP,敏感的钾通道，使,细胞去极化，刺激,Ins,分泌。,SUs,通过刺激内源性,Ins,释放，长期使用可改善血糖控制、减少糖的毒性与肝糖产生以及增加外周组织对,Ins,的敏感性等发挥降血糖作用。,第一代,SUs,如甲苯磺丁脲（,tolbutamide,）、醋磺环己脲,(acetohexamide),、妥拉磺脲,(tolaxamide),和氯磺丙脲,(chlorpropramide),等因不良反应多目前在美国已基本不用，较常用第二代,SUs,药物有格列本脲（,glyburide,）、格列吡嗪（,glipizide,）、格列波脲（,glibornuride,）和格列喹酮（,Gliquidone,）,对老年,DM,患者，,SUs,开始用低剂量，以后逐步增加剂量，直至,FBG,水平,7.8mmol/L,、,HbA1c,7,8%,。第二代,SUs,降糖效价较第一代,SUs,强，因而使用小剂量；此外它们有较长的作用持续期，每天仅需给药,1,2,次 ；第二代,SUs,主要在肝脏代谢失活，肾功能轻度受损的患者可考虑使用,单用,SU,类药物如达不到血糖控制目标，,SU,类药常需要增加到最大推荐剂量，若达到最大推荐剂量仍未取得进一步的降糖效果，此时应考虑改用其它治疗方法，但一般两种,SU,类药物不宜联合使用,SU,类最常见的不良反应是低血糖，老年,DM,者、肾功能不良和,SU,长效制剂易致低血糖反应。,第二代中的格列本脲为长效制剂，在老年,DM,患者可导致严重而持久的致死性低血糖反应，故老年,DM,患者应首选短、中效的,SU,格列吡嗪和格列齐特 。,由于格列喹酮的代谢产物大多经胆汁排泄，如肾功能减退时不易引起药物蓄积，故轻中度肾功能不全者可选用 。,如肝肾功能中度以上受损，则尽量避免使用,SUs,，以减少严重低血糖发生 。,新一代,SU,药物格列美脲（,glimepiride,）是长效制剂，与传统的,SUs,相比，具有相同的降糖作用但,Ins,分泌较少；在量效反应研究中发现，格列美脲可使,FPG,、,HbA1c,和,2,小时,PPG,水平显著降低，且具有明显的量效关系；在双盲安慰剂控制试验中发现，格列美脲一天,1,次与一天,2,次用药，均可有效降低,FPG,、,HbA1c,和,PPG,水平。,新一代,SU,药物格列美脲,最近德国大样本前瞻性研究发现格列美脲严重低血糖的发生率远低于格列本脲，另有研究发现格列美脲能选择性地作用于胰岛,细胞的钾泵上，从而使非胰腺作用降至最小；鉴于格列美脲具有选择性、效能高、用量少、给药方便和低血糖风险小等特点，对老年,T2DM,患者较有益。,SUs,治疗的头,5,年疗效最好，以后将近,50%,的,SUs,使用者会产生继发性失效（,secodary failure,），其中以体重偏高者易于发生 。,二、双胍类药物,（,biguanides,BGs,）,甲福明已成为治疗肥胖的,T2DM,患者的一线药物。甲福明降血糖和血脂的作用机理尚未阐明，其能作用于肝细胞线粒体、抑制肝糖的产生，增加骨骼肌和脂肪细胞内,Ins,调节血糖利用，最近发现甲福明能增强一磷酸腺苷活化的蛋白激酶,2,的活性，从而加快血糖的处置和增加肌糖元的浓度，引起血糖下降。甲福明使肝糖产生减少主要是能减少肝糖元异生而不是减少糖元分解，这与甲福明具有抗脂肪分解作用、导致血浆游离脂肪酸浓度下降、使糖元异生的原料减少有关。,甲福明单独使用时降糖作用弱于,SU,类，其对内源性,Ins,的分泌无直接作用，故其单独使用不会产生低血糖反应。与,Ins,、,SU,类、美格替奈类似物和噻唑烷二酮类不同，甲福明在引起血糖下降时，可使患者体重轻度下降，或保持不变，这可能部分与其胃肠道副作用如食欲下降有关。,在用格列本脲或甲福明的研究中发现，两药都能使血糖控制，且甲福明既不引起体重增加也不导致高胰岛素血症。将格列本脲与甲福明做成的合剂,Glucovance,可以作为,T2DM,患者的初次治疗用药以及单用,SU,类或甲福明无效时的二线用药，对以前已用过格列本脲或甲福明的患者，,Glucovance,的开始用量不宜超过格列本脲或甲福明各自的单用剂量。,不良反应,甲福明最严重的不良反应仍然是乳酸性酸中毒，有报告称甲福明引起乳酸性酸中毒的发生率为十万分之九，因此有肝肾疾病、心血管功能衰竭、呼吸功能不足或缺氧、严重感染和嗜酒者禁用甲福明。,甲福明最常见的副作用是腹部不适和腹泻，有将近,5%,的患者不能耐受甲福明，剂量缓慢增加或治疗后几周将减轻。,有报告发现甲福明能引起维生素,B12,（,VB12,）缺乏，发现,VB12,内因子复合物经回肠吸收是钙依赖的，补充钙能防止甲福明引起,VB12,缺乏。,甲福明对心血管疾病的保护作用,在大样本前瞻性研究中发现，甲福明是唯一能减少大血管并发症的口服降血糖药，发现甲福明能减少血浆甘油三酯和,LDL,水平，从而减少心血管并发症。,UKPDS,在另一干预试验中发现，与单纯饮食控制比较，如对超体重的,T2DM,患者一旦明确诊断，即给予甲福明治疗，可减少约,42%T2DM,患者相关死亡的危险性，同时也可降低约,32%T2DM,患者微血管和大血管的并发症。,甲福明还能改善高凝状态和增加纤维蛋白溶解系统活性，减少血小板粘附和聚集，这些均参与甲福明对心血管疾病的保护作用。,三、,-,葡萄糖苷酶抑制剂,（,-Glucosidase inhibitors,）,降糖作用与作用机理,不良反应,降糖作用与作用机理,-,葡萄糖苷酶抑制剂是新一代口服抗高血糖药，包括阿卡波糖（,acarbose,）、米格列醇,(miglitol),、伏格列波糖,(voglibose),等。,本类药物通过剂量依赖地竞争性抑制小肠刷状缘,-,葡萄糖苷酶，使碳水化合物水解为可吸收的单糖受到抑制，延迟葡萄糖进入血液循环，明显降低餐后高血糖，有效治疗,T2DM,-,葡萄糖苷酶抑制剂作用不同于,SUs,，不刺激胰岛,细胞产生,Ins,，单独应用时不产生低血糖，并通过降低餐后高血糖使机体,Ins,的需要量减少，从而减轻餐后高,Ins,血症的有害作用,阿卡波糖单用时可使,FPG,减少,25-30mg/dL,，,HbA1c,减少,0.7-1.0%,，,PPG,减少,40-50mg/dL,。,用法,阿卡波糖或米格列醇应从小剂量（,25mg,）开始，每天,1-2,次，同时少量进餐以减少胃肠道副作用；阿卡波糖在吃第一口饭后立即服用能有效发挥作用，在,2-4,周内达到最大剂量（,75-100mg,）,每天,2-3,次。,在长期双盲平行试验中发现，对正在控制饮食的老年,T2DM,患者，给予阿卡波糖,50-100mg,，每日三次，经,12,个月治疗，能明显减少空腹血浆葡萄糖和,Ins,水平，亦能减少餐后血糖、,Ins,和,HbA1c,水平 。,阿卡波糖还能改善,IGT,患者的胰岛素敏感性，在随机双盲试验中，用胰岛素抑制试验测定稳态血糖来反映胰岛素敏感性，发现阿卡波糖能显著减少,IGT,患者餐后血糖与胰岛素水平的增加，改善胰岛素的敏感性，提示阿卡波糖能阻止,IGT,患者转变为,T2DM,患者。,阿卡波糖防止,IGT,转变为,T2DM,机理,通过减少高血糖的毒性，改善胰岛素敏感性,减少餐后高血糖，从而减少对胰岛,细胞应激反应,增加肠道胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）和,细胞,Ins,的分泌,改善肥胖患者的体重等,药物联用,-,葡萄糖苷酶抑制剂也能与,Ins,、,SUs,及甲福明合用，如与,SUs,或,Ins,合用，可能发生低血糖，这时需补充纯葡萄糖。,-,葡萄糖苷酶抑制剂与甲福明一样，能使,T2DM,患者的体重减轻，这与,SU,、噻唑烷二酮类和,Ins,能引起体重增加不同。,最近国际停止非胰岛素依赖性糖尿病（,STOP-NIDDM,）研究发现，,IGT,患者使用阿卡波糖，平均随访,3.3,年，体重下降，由于体重减轻有益于改善血糖的控制、增加,Ins,的作用、改善,细胞的功能以及阻止,IGT,向,T2DM,发展，提示,-,葡萄糖苷酶抑制剂对体重过重的,IGT,患者或,T2DM,患者的预后有利。,不良反应,-,葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、腹部不适和腹泻，发生率约,30%,，在老年,DM,患者更易发生。,这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，此外经一段时间治疗后，下段小肠,-,葡萄糖苷酶能被诱导，症状也可减轻。,四、噻唑烷二酮类药物,（,thiazolidinediones,TDs,）,噻唑烷二酮类药物是一类具有,2,4-,二酮噻唑烷（,thiazolidine-2-4-dione,）结构的化合物，包括罗格列酮（,rosiglitazone,）、吡格列酮,(pioglitazone),、曲格列酮,(troglizone),、赛格列酮（,ciglitazone,）、英格列酮（,eglitazone,）等，其中罗格列酮与吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于,2000,年被淘汰。本类药物是一类新型的,Ins,敏感剂（,sensitizers,），能明显改善,T2DM,患者的胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对,T2DM,及心血管并发症产生显著疗效。,（一）作用机理,TDs,能竞争性地结合并活化过氧化物,-,增殖体活化受体,（,peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR ,），该受体是与,Ins,反应基因的表达及调节有关、并参与代谢调节的核受体超家属中一员。,PPAR,活化后能调节,Ins,反应基因的转录。,改善,Ins,敏感性和,Ins,抵抗,1.,直接刺激,Ins,调节的心肌、骨骼肌、脂肪组织糖摄取和糖的处置，促进糖的转运，减少肝脏糖的产生，增加糖元合成和糖的氧化。,2.,激活的,PPAR,与几种核蛋白形成杂化二聚体，促进脂肪细胞分化，产生大量小脂肪细胞，并使其从内脏迁移到对,Ins,更敏感的皮下脂肪组织，从而改善,Ins,的敏感性,3.,肿瘤坏死因子,（,TNF,）、脂联素（,adiponectin,）、瘦素,(leptin),、抵抗素,(resistin),等脂肪组织产生的细胞因子可能是引起全身性,Ins,抵抗及,细胞分泌功能障碍的原因，本类药物明显减少这些基因的表达，可改善,Ins,抵抗及,细胞功能,改善,Ins,敏感性和,Ins,抵抗,机理,：,4.,增加外周组织葡萄糖转运体,1,和,4,（,GLUT1,和,GLUT4,）基因的表达，增加基础葡萄糖的摄取和转运,5.PPAR,在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝脏，,TDs,引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝脏和骨骼肌,Ins,信号转导的关键，在,T2DM,患者血浆游离脂肪酸常升高，引起,Ins,抵抗，抑制肌肉对糖的处置，增加肝糖的产生；,TDs,通过恢复,Ins,对脂肪组织分解的抑制，减少循环中游离脂肪酸，从而减少,Ins,抵抗,6.TDs,能增加,Ins,受体的数量，阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进,Ins,受体底物,-1,的磷酸化，从而增强,Ins,信号传递,（二）降糖作用,罗格列酮和吡格列酮单用可使,T2DM,患者的,FPG,水平平均下降,25-60mg/dL,，,HbA1c,下降,0.6-1.9%,；在大于,65,岁老年,T2DM,组与小于,65,岁,T2DM,组的比较研究中，罗格列酮产生类似的,FPG,和,HbA1c,下降。用正常血糖钳夹法测定,Ins,敏感性，发现罗格列酮可使,Ins,敏感性增加,91%,，在另一双盲安慰剂对照研究中发现，罗格列酮（,8mg/,天）使用,26,周后，使,Ins,敏感性增加,32%,。以空腹血糖和,Ins,水平计算胰岛,细胞功能及,Ins,抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（,4-8mg/,天）可使,Ins,抵抗较治疗前下降,16-25%,，,细胞功能增加,50-65%,。,TDs,能与,SUs,、甲福明和,Ins,合用，在用,SU,类药物的基础上加用罗格列酮可使,HbA1c,进一步下降，对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的,T2DM,患者加用罗格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用,Ins,仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日,Ins,用量，使血糖和,HbA1c,维持于理想水平。,TDs,理论上也能与美格替奈类或,-,葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资料有限，尚未被美国,FDA,接受。,在,T2DM Ins,抵抗主要的脂质异常表现为甘油三酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（,HDL,）降低，低密度脂蛋白（,LDL,）成分改变，罗格列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高,HDL,，但罗格列酮可增加,LDL,的浓度而吡格列酮不影响,LDL,浓度，故如有脂质异常的糖尿病人可优先考虑用吡格列酮。,TDs,通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒张压下降，减少,T2DM,心血管并发症,TDs,还可明显减轻肾小球的病理改变，从而延缓蛋白尿的发生,（三）适应证与用法,有空腹血浆,Ins,或,C,肽水平升高、肥胖、,Ins,抵抗、多囊卵巢症、肾功不良、虽正用,SUs,但,FPG,或,PPG,升高的,T2DM,患者可考虑用,TDs,罗格列酮的开始剂量为每天口服,4mg,，可一次服或分两次服，如治疗,12,周后效果不满意，可增加到每天,8mg,吡格列酮开始剂量为每天一次口服,15mg,或,30mg,，如效果不满意，可增加到最大剂量每天一次口服,45mg,如单用,TDs,类效果不理想，可考虑采用结合疗法。此外大约有,20%,的病人由于内源性,Ins,水平低下，,TDs,不能产生降糖作用,（四）不良反应,水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加,6-7%,，吡格列酮或罗格列酮单用约有,5%,的患者产生水肿，如吡格列酮与,Ins,合用，约有,15%,的病人产生水肿，老年,DM,患者更易发生 。水肿可能与,TDs,增加血管内皮生长因子、促进毛细血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血细胞比容下降,TDs,引起的体重增加可能与药物改善,FPG,、增加,Ins,的敏感性的同时促进皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有关，也可能与药物减少尿糖的排出、减少能量的丢失有关，部分与体液潴留有关,TDs,最严重的不良反应是肝毒性，已知曲格列酮有明显的肝毒性，可使少数患者出现肝功能衰竭甚至死亡，故被,FDA,淘汰；在安慰剂控制试验中，有,0.2%,服罗格列酮的患者和,0.26%,服吡格列酮的患者出现可逆性的血清,ALT,升高，虽然发生率与安慰剂组相似，但仍应重视，建议服药期间定期进行肝功能监测。,五、美格替奈类似物,(meglitinide analogues),本类药物包括瑞格列奈（,repaglinide,）和那格列奈（,nateglinide,），前者为苯甲酸衍生物，后者为苯丙氨酸衍生物，这类药物称为非磺酰脲类,Ins,分泌促进剂，又被称为餐时血糖调节剂,(prandial glucose regulator),。,（一）作用机理,其作用机理是通过与胰岛,细胞膜上的特异性受体结合，使胰岛,细胞膜上,ATP,敏感的,K,+,通道关闭，抑制,K,+,从,细胞外流，使细胞膜去极化，进而电压依赖的,Ca2+,通道开放，使细胞外,Ca2+,内流增加，促使储存的,Ins,释放,瑞格列奈与那格列奈口服后吸收快，约,15-30,分钟吸收入血，平均半衰期为,1,小时，当两药单独使用时，对,FPG,和,HbA1c,的减少类似,SU,类药物的作用，并可产生明显的,PPG,的下降,（二）瑞格列萘的降糖作用,对经饮食或运动疗法未能控制血糖的,T2DM,患者可给予瑞格列奈，,T2DM,患者使用瑞格列奈无固定的用药剂量，常在推荐剂量范围内逐渐增加剂量以达到最佳血糖控制，并对,FBG,和,PPG,定期监测，以决定最小有效剂量和瑞格列奈疗法的效果；此外测定,HbA1c,水平也是观察瑞格列奈长期疗效的有效方法。,瑞格列奈开始推荐剂量是餐前口服,0.5mg,，如病人由口服其它降糖药改用瑞格列奈，开始剂量宜稍大些，如欧洲常为,1mg,，美国常用,1-2mg,，在美国如患者的,HbA1c8%,，则开始的推荐剂量为,1,或,2mg,；推荐的最大单次剂量为,4mg,、最大每日用量为,16mg,。瑞格列奈每餐前给予一次剂量，如患者少进一次餐或多进一次餐，则相应少用或多用药一次。,如患者单用甲福明或瑞格列奈未能满意控制血糖时，可将瑞格列奈与甲福明合用，这时的开始剂量与剂量的调正与单用瑞格列奈相同。,（三）瑞格列奈的禁忌证,瑞格列奈的禁忌证包括,1,型,DM,、糖尿病酮症酸中毒和对药物高度敏感者，由于对儿童、孕妇和哺乳期妇女缺乏安全性资料，故欧洲对这些患者禁用,由于瑞格列奈主要经肝脏代谢，且很少形成活性代谢产物，对肾功能不良的患者瑞格列奈使用的开始剂量不需要调正，但随后的剂量增加则应谨慎,对肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用,在临床研究中发现,65,岁以上老年,T2DM,与年轻患者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国对,65,岁以上的老年,T2DM,使用瑞格列奈并未限制；而在欧洲由于临床资料缺乏，对,75,岁以上老年,T2DM,患者不考虑使用瑞格列奈,（四）药物相互作用,由于瑞格列奈主要在肝脏经,CYP3A4,酶系代谢，故具有诱导或抑制细胞色素,P450CYP3A4,酶系统活性的药物皆可能与瑞格列奈产生药物相互作用，如咪唑类抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环胞素，因抑制细胞色素,P450CYP3A4,酶的活性，而延缓瑞格列奈的消除，而增强疗效,曲格列酮、利福平、卡马西平及巴比妥类药物因能诱导细胞色素,P450CYP3A4,酶活性，则可加速瑞格列奈代谢，缩短其作用时间，降低疗效,研究表明，茶碱在肝脏代谢主要依赖细胞色素,P450CYP1A2,酶，极少依赖,CYP3A4,和,CYP2E1,酶，因而瑞格列奈不影响茶碱的药代动力学,西米替丁亦较少影响细胞色素,P450CYP3A4,酶，同时服用西米替丁，也不影响瑞格列奈的药动学,（五）那格列奈的作用特点,那格列奈是继瑞格列奈之后的第,2,个餐时血糖调节剂，,2000,年,12,月被,FDA,批准上市。研究显示那格列奈关闭胰岛,细胞,ATP,依赖的,K+,通道的速度及此通道恢复的速度均比瑞格列奈快，且其作用更依赖周围组织糖的浓度，因而那格列奈比瑞格列奈能更快地分泌,Ins,，其作用时间也更短，增加餐后早期,Ins,分泌而不引起持久的低血糖,服用那格列奈后,15min,就可产生促,Ins,分泌效应，一般服药后可达血药峰值，促,Ins,分泌效应的持续约,4h,；那格列奈对空腹状态下的,T2DM,患者很少产生,Ins,分泌，而进餐前,10min,用药者，则能产生快速与短暂的,Ins,分泌，当那格列奈的剂量在,60mg-240mg,时，这种作用性质保持不变。在进餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中发现，餐前,10,分钟服药的降糖作用比餐后,10,分用药更强,那格列奈主要在肝脏通过细胞色素,P450,同工酶,CYP2C9,及,CYP3A4,的途径代谢，大部分从粪便排泄，少部分从尿中排泄，这种消除方式对老年及肾功不良的,T2DM,患者有利。那格列奈的消除半衰期约为,1.8h,，因其半衰期短，尚无药物在体内蓄积的报道,那格列奈对,T2DM,患者的疗效明显，患者对其易于耐受，常见的不良反应有恶心、腹痛与腹泻等胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统反应等，单用那格列奈引起低血糖的发生率较低，提示那格列奈较适用于老年或易于发生低血糖的,T2DM,患者。由于那格列奈用于临床时间较短，在安全性方面特别对老年,T2DM,尚未发现严重不良反应，缺乏药物相互作用的报道，故对其安全性、疗效及防治严重并发症等方面需进行深入研究,第三节 胰岛素与胰岛素类似物,一、老年糖尿病使用,Ins,的合理性,二、可供选用的,Ins,制剂,三、用法,一、老年糖尿病使用,Ins,的合理性,以往对,T2DM,患者使用,Ins,较保守，仅用于重型、伴有重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤等严重并发症或合并症以及手术等应激情况下,发病初期的,T2DM,患者应用口服降糖药后，血糖能得到有效控制，但在,10,年后，只有约,50%,的患者血糖控制仍能满意，另一些血糖控制不佳者则需用,Ins,临床研究表明，,T2DM,患者用,SU,类药物治疗失败后合理使用,Ins,，血糖能得到有效控制,肥胖的,T2DM,患者用外源性,Ins,强化治疗，能使,HbA1c,水平达到正常，甘油三酯减少,60%,T2DM,患者使用口服降糖药未能达到合适的血糖水平，宜尽早单独或联合应用,Ins,，这有利于降低高血糖与高血脂的毒性反应，减少对胰腺,细胞的刺激，防止其功能衰竭，改善,Ins,的敏感性，并减少严重并发症的发生,老年,DM,患者除,1,型,DM,病人应使用,Ins,治疗外，以下老年,T2DM,患者也因考虑使用人,Ins,或,Ins,类似物：,患者口服降糖药已增至最大，但仍不能达到老年人血糖控制目标，对这类病人，可先试用人,Ins 6-12,周，以观察,Ins,改善血糖的疗效，同时观察患者及家属应用,Ins,的能力和低血糖发生情况，经试用，若病人拒绝用,Ins,治疗，再回到口服降糖药治疗时可能疗效有所改善，必要时以后还可再用,Ins,，人,Ins,间断使用产生抗体的机会较少,发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷,合并重度感染、手术、消耗性疾病创伤等,慢性并发症中，肾损害导致较多蛋白尿、眼底病变、肌萎缩及周围神经病变等是长期高血糖的后果，可依据高血糖情况和,HbA1c,水平来考虑使用,Ins,二、可供选用的,Ins,制剂,对老年,DM,患者可考虑使用的,Ins,制剂有： 正规,Ins,、速效,Ins,类似物（,lispro,与,aspart,） 中效,Ins,（,NPH,和,lente,） 长效,Ins,类似物（,glargine,）,速效类的,lispro,速效类的,lispro,又称,Humalog,，,lispro,是,lysine,和,proline,的缩合词，是将人,Ins,的,B,链的第,28,位脯氨酸与第,29,位的赖氨酸互换而成的类似物，这种改变使,Ins,的自我聚合特性发生改变，注射后能较快分解，起效快、作用消失迅速,药动学研究表明，皮下注射后,15min,起效，,1h,达作用高峰时间，作用维持,2-4h,。临床研究表明，与正规,Ins,相比，能更好地控制餐后血糖浓度，低血糖风险更低；有研究显示，使用持续皮下,Ins,输注（,CS,）方案的患者用,lispro,比正规,Ins,能更好控制,PPG,和,HbA1c,lispro,的剂量、毒副作用、药物的相互作用及免疫原性等与正规,Ins,相似，由于灵活的注射时间和较少的低血糖反应，,lispro,对提高,DM,患者的生活质量较有意义,Aspart,Aspart,是另一种速效,Ins,类似物，,aspart,是,aspartate,的缩写，它是,B,链,28,位的脯氨酸被天冬氨酸所替代的类似物，这一变化旨在通过引进电荷排斥来阻止,Ins,单体或二聚体自我聚合,Aspart,可在,10-20min,迅速起效，,45min,达峰值,lispro,和,aspart,已分别于,1996,年和,1999,年批准上市,速效,Ins,类似物与正规,Ins,相比较的优点,速效,Ins,类似物进餐前即刻注射，其控制,PPG,的效果好于餐前,30,分钟注射正规,Ins,；如进餐已开始,15,分钟，注射速效,Ins,类似物的降糖效果也与餐前,30,分钟使用正规,Ins,相当,速效,Ins,类似物在所注射的部位较稳定，个体差异较小,易于调整用量，因速效,Ins,类似物药代动力学的特点，如患者在餐后,1-2,小时内运动宜适当减少餐前速效,Ins,类似物的用量，如患者拟餐后,3-5,小时运动，则可稍减少或不减少速效,Ins,类似物的用量，如病人喜欢食零食，可注射小剂量的速效,Ins,类似物,严重低血糖的发生率较正规,Ins,为少,Glargine,Glargine,是通过基因重组技术生产的长效,Ins,类似物，,glargine,是,glycine,和,arginine,的缩合词，其与人,Ins,结构不同之处在于：,A,链的第,21,位天冬氨酸换成甘氨酸和,B,链的羧基端连接两个精氨酸，这样的结构使之在弱酸（,pH4.0,）环境下可溶，而注射到皮下生理,pH,条件下，形成沉淀，从而延缓吸收,药动学研究结果表明，皮下注射后吸收缓慢，持续达,24h,，不同部位吸收恒定，作用平稳，无明显的血药高峰,临床研究证实，由,glargine,控制血糖引起的夜间症状性低血糖发生率较应用,NPH,者的发生率明显低，,glargine,适合基础,Ins,水平低的患者的替代治疗，,glargine,与餐前速效,Ins,制剂联合使用能更好地模似生理状态下,Ins,水平的变化。,glargine,每天给药,1,次，易被老年患者接受，,glargine,如和口服降血糖药联合使用，对老年,DM,病人可能产生有益作用。由于,glargine,不能与其他的,Ins,制剂混合，故使用时需分别注射,glargine,已于,2001,年通过,FDA,的认证,人,Ins,类似物预混制剂（,LP/NPL,）,人,Ins,类似物预混制剂（,LP/NPL,）是,lispro,与中性鱼精蛋白,Lispro(Neutral Protamine Lispro,NPL),的混合制剂，,NPL,是,Lispro,的中效制剂，其特性与中性鱼精蛋白锌,Ins,（,Neutral Protamine Hagedom,NPH,）相似，对,64,例,T2DM,患者分为使用,LP/NPL,和,HR(regular human insulin)/NPH,两组的研究中发现，两组,Ins,的用量相似，但,LP/NPL,组能更好地控制血糖而不增加低血糖风险,Lispro,与,NPL,按不同比例制成的预混制剂有,Humalog Mix25(Lispro25%,，,NPL75%),和,Humalog Mix50(Lispro50%,，,NPL50%),，一些研究将该两种制剂与人,Ins70/30,预混制剂比较，结果显示两类预混制剂,24h,血糖控制水平相似，但前者餐后血糖控制更理想，低血糖风险降低，且早晚餐前即刻注射更方便,三、用法,当,T2DM,患者用几种口服降糖药联合治疗未能控制血糖时，可采取白天口服降血糖药单用或合用，夜晚临睡前再注射,Ins,的方法，如患者用的口服降糖药是,SU,类药物，这便称作睡前,Ins,白天,SU,疗法（,BIDS,）,当晚间使用,Ins,不能将,FPG,很好控制在有效范围内时，白天使用的口服降血糖疗法将被多次注射,Ins,疗法所代替。,T2DM,患者最常用的,Ins,制剂为预混制剂，可分别于早餐前和晚餐前注射短效与中长效类,Ins,的预混制剂,虽然含正规,Ins,的预混制剂与含,lispro,的预混制剂对,HbA1c,的影响无差别，但含,lispro,的预混制剂比含正规,Ins,的预混制剂降低,PPG,水平更有效。此外考虑到老年患者自我保健能力较差，自己配置混合,Ins,易有差错，故最好选用单一剂型,由于老年,DM,患者肝肾功能降低会影响,Ins,的降解与清除，可能产生,Ins,蓄积而导致低血糖的发生，故老年,DM,患者选择,Ins,治疗方案时，首选低血糖发生风险小的方案，宁可血糖控制水平为中等好，无论何种制剂均需从小剂量开始，逐步增加,第四节 降血糖药物的联合应用,近年许多临床资料显示,T2DM,患者长期单用一种口服降糖药有可能导致降糖作用的失败，并认识到餐时血糖调节的重要性以及,PPG,升高对血管并发症的作用，如单一治疗难以达到长期控制血糖目的时，必须多种药物联合使用（见图）。目前临床使用的口服降糖药的种类较多，各自的降血糖机理不相同，如能合理地使用可以取长补短，减少单一药物应用的剂量，推迟患者需要多次注射,Ins,的时间，有利于患者控制高血糖，降低药物的不良反应，并使口服降糖药常见的继发性失效发生率下降，有助于预防血管并发症,联合应用,1.,口服降糖药联合应用最多的是,SU,类合用甲福明，英国,UKPDS,的研究表明：,SU,类药物与甲福明联用,3,年，使,T2DM,患者的,HbA1c,低于,7%,的比例明显较单用,SU,类高，但这两类药物合用会增加低血糖的危险，应全面考虑两种药物的副作用，先以小剂量开始，以后根据需要逐步增加剂量，治疗开始时因血糖水平较高，可能需,1-2,周才达满意效果。此外由于这两类药物大部分都由肾脏排泄，合用后有增加肾损害的可能，故老年,DM,患者需注意。,2.-,葡萄糖苷酶抑制剂与,SU,类药物 、甲福明合用也较普遍，,-,葡萄糖苷酶抑制剂降低,FPG,作用不如,SU,类和甲福明，减少,PPG,的作用优于后两药，,-,葡萄糖苷酶抑制剂与,SU,类合用在改善,T2DM,患者,FPG,和,PPG,方面的互补作用已被证实，并发现,-,葡萄糖苷酶抑制剂可提高外周组织对,Ins,敏感性，这可能有助于,SU,类的降糖作用，单用甲福明治疗每年约有,5-10%,的,T2DM,患者产生继发性失效，与阿卡波糖合用后，能降低,HbA1c,、,FPG,、,PPG,以及血浆,Ins,的水平，但合用后少数病人因胃肠道反应而不得不停药，第二代,-,葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇显示同样的效应。,联合应用,联合应用,3.,近年报道，甲福明、,SU,类分别与,Ins,增敏剂合用也收到较好的抗,DM,的效果，发现罗格列酮与甲福明合用，对血糖的调节、,Ins,的敏感性和,细胞功能的影响都较单用甲福明为优，平均,HbA1c,浓度明显下降；吡格列酮与甲福明或,SU,类药物合用，能明显改善,HbA1c,和,FPG,浓度，并对血清脂质浓度产生有益的影响,4.,口服降糖药特别是,SU,类或甲福明与,Ins,合用的疗效已得到证实，对那些用,SU,类药产生继发性失效的患者加用小剂量,Ins,治疗能使许多病人血糖在相当长时间内得到控制，同时减少体重增加，并推迟,T2DM,患者需要多次注射,Ins,的时间。有资料发现，长期临睡前注射中效,Ins,与甲福明合用比临睡前注射中效,Ins,与,SU,类合用能较好的控制血糖，防止体重增加且低血糖发生少，并使肥胖患者,Ins,的需要量减少；三餐前使用正规,Ins,的患者，餐后血糖仍未能控制，加用阿卡波糖后，血糖能明显下降，有的病人甚至可减少,Ins,的用量。,联合应用,5.,晚近非,SU,类,Ins,分泌促进剂瑞格列萘或那格列萘加用甲福明、罗格列酮或,Ins,治疗,T2DM,的结果表明，联合应用可明显降低患者的,HbA1c,、,FBG,和,PPG,水平；而同样降低,PPG,的那格列萘与阿卡波糖联合应用的临床研究正在进行中，瑞格列萘与伏格列波糖联合使用的临床研究已在计划中；由于瑞格列萘或那格列萘促进,Ins,释放作用的产生及终止都快，而,SU,类药物促进,Ins,分泌的作用持久，故两类药物不宜联合使用,联合应用,单一药物疗法,磺酰脲类,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,美格替萘类似物,胰岛素,非药物疗法,：,饮食、运动,胰岛素,中效胰岛素,2,次,/,天,中效或长效胰岛素,+,速效胰岛素,2,次,/,天,多次,（,3,次,/,天）,注射,联合用药疗法,1.,磺酰脲类,+,甲福明,/,阿卡波糖,/,吡格列酮,/,罗格列酮,/,胰岛素,2.,瑞格列萘,+,甲福明,3.,胰岛素,+,噻唑烷二酮类,/,甲福明,/,阿卡波糖,严重的高血糖酮症,1,型糖尿病,血糖控制目标未达到,血糖控制目标未达到,血糖控制目标未达到,老年,2,型糖尿病,第五节 结语,老年,DM,患者的治疗目的是通过调整饮食、运动、口服降糖药或,Ins,的单用与合用，使血糖得到满意的控制，然而与年龄有关的生理改变、预期寿命、并发症等可能会影响老年,T2DM,治疗药物的选用，在药物治疗期间老年人易产生低血糖及其引起其它伴随症状的危险，因此对老年,DM,患者选择药物疗法必须考虑与年龄相关的药动学参数的改变、副作用以及与治疗糖尿病伴随疾病药物的相互作用。在口服降糖药中，低剂量的,SU,类药物仍然是治疗的基础，可单用或与,Ins,增敏剂、其它降血糖药合用；治疗老年,DM,方案应根据血糖控制的目标逐步深入，适当的时候，应尽早将口服降糖药与,Ins,制剂合并使用。,随着人们对,DM,本质的认识不断深入，新的作用机理的抗,DM,药物将会不断出现，也会探索出更为合理、安全有效的抗,DM,药联合使用方案，将低血糖等不良反应发生率降到最低，更有效控制老年,DM,患者的血糖，减少血管并发症，提高老年,DM,患者的生活质量。,谢谢！,