难治性甲状腺癌的靶向治疗

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,难治性甲状腺癌靶向治疗,华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科,屈新才,近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，已经有多种该类药物进入,NCCN,所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。,Thyroid cancer is the most common malignancy of the endocrine system,5-year disease-specific survival of patients with DTC with distant metastases is 50%(Shaha et al.1997,Hundahl et al.1998).,Like DTC,patients with metastatic disease do poorly,with a 5 year survival of 50%(Hundahl et al.1998).,median survival of this group of patients is 4 months,median PFS 18 months,PTC 27%PR 40%SD,Motesanib(AMG 706),Motesanib is a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor,that targets the VEGFRs,PDGFR,and c-kit,multicenter international phase II trial of motesanib,93 patients with radioiodine-resistant,progressive DTC,orally at a dose of 125 mg orally daily(Sherman et al.2008),Schlumberger et al.2007,multicenter international open label phase II trial of motesanib in MTC,patients with locally advanced or metastatic,progressive or symptomatic,MTC,91 patients,2%PRs,，,47%SDs 6 months duration.median PFS was 12 months,Objective response,14%PRs,67%SD and a 35%SD 6,months duration,median PFS was 10 months,81%had decreased serum Tg,concentrations during treatment as compared with baseline,Sunitinib(SU 011248),Sunitinib is approved through the FDA for patients with metastatic renal cell carcinoma or imitanib refractory gastrointestinal stromal tumors.,Cohen et al.2008a,phase II study of sunitinib,37 patients with iodine-refractory progressive DTC,PR in 13%,SD in 68%,progressive disease in 10%,Goulart et al.2008,Ravaud et al.2008,Results are awaited for other ongoing phase II trials of sunitinib in patients with iodine-refractory DTC and metastatic MTC,细胞信号传导通路上的靶点治疗,吉非替尼,Gefitinib,（,Irassa,ZD1839):,是一种选择性表皮生长因子受体,(EGFR),酪氨酸受体激酶抑制剂，具有高度选择性，通过阻止,EGF,刺激的,EGFR,自磷酸化和,EGFR,介导的下游信号转到而发挥作用。,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，对于,EGFR,酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，阻断,EGF,诱导的体外肿瘤的生长，临床研究显示,EGFR,在正常及恶性甲状腺组织中均有高表达，在分化型甲状腺癌中常提示预后不佳,体外实验已显示吉非替尼的抗甲状腺癌作用，在,ATC,细胞系中可清晰观察到对,EGFR,转到的生长刺激抑制作用,吉非替尼二期临床试验结果,27,例放射性碘抵抗、局部进展以及远处转移的患者口服吉非替尼,250mg/d,12,月后评估,32%,肿瘤体积缩减，,12%,保持肿瘤无进展,其中,5,例患者甲状腺球蛋白降至基准水平的,10%,以上并保持,3,月以上,Pennell NA,Daniels GH,Haddad RI,at al.A phase 2 study of gefitinib in patients with advanced thyoid cancer:follow-up resultsof an open-label phase 2 tial.Clin oncol,2007,25(18):6018,范德他尼,范德他尼（,Vandetanib)ZD-6474,是一种合成的苯胺喹啉化合物、口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制和肿瘤生长转移有关的细胞信号通路的多个因子，如上皮生长因子受体（,EGFR),。血管内皮生长因子（,VEGF),和,RET,（,rearranged during transfection),酪氨酸激酶,Astra Zeneca,公司的,ZD-6474/vandetanib2006,年获欧洲罕见病药品委员会（,COMP),肯定批准推荐，用于治疗甲状腺髓样癌,选择性靶向参与肿瘤扩散和生长的关键细胞信号传导途径，包括血管内皮生长因子和表皮生长因子受体信号。,抑制驱动某些肿瘤生长和存活的,RET,激酶,评价对髓样癌患者抗肿瘤疗效和安全性的,2,期临床试验正在进行中,30,例可评价的病例,20%,获得,PR,30%SD6,月 其中,23,例患者血浆肿瘤标记物降钙素至少下降,50%,并保持,6,周以上,Another phase II clinical trial evaluated efficacy of vandetanib in patients with hereditary MTC(Haddad et al.2008),19 patients,2(10%)PRs and 6(42%)SD 6 months,international phase III trial of vandetanib in sporadic and hereditary MTC was recently completed and the,results are eagerly awaited.,XL-184,XL-184 is an oral multi-kinase inhibitor targeting RET,MET and VEGFR2.In a phase I clinical trial of XL-184,14 patients with MTC were enrolled(Salgia et al.2008).,Three PRs were noted among ten,evaluable MTC patients,56,96%reductions in,serum calcitonin and 5,80%reductions in serum CEA were noted in all ten evaluable MTC patients,放射性同位素,90Y,标记的奥曲肽（,90Y-DOTATOC),甲状腺癌组织中含有丰富的生长抑素受体（,somatostatin receptor,SSTR),，应用与这些受体具有亲和力的生长抑素的类似物奥曲肽，用合适的放射性核素加以标记，则可作为诊断和治疗相关肿瘤的药物,奥曲肽具有,8,个氨基酸，在体内相对稳定，应用放射性核素标记后可作为有价值的显像剂和治疗药物，这种肽螯合物的化合物进入体内后，通过靶细胞的特异性受体进入细胞内，经过细胞内的溶酶体内化作用（,intemalisation),将肽降价，使之离开靶细胞进入血液循环内，而与,DTPA,或,DOTA,结合的放射性金属螯合仍然留在靶细胞内，使靶细胞内的放射性远高于周围正常组织，此即为诊断和治疗的原理,甲状腺髓样癌细胞含有与生长抑素高亲和力的受体，放射性标记的生长抑素可安全的用于甲状腺髓样癌的治疗,21,例,SST,显像为阳性的转移性甲状腺髓样癌治疗结果,应用,90Y-DOTATOC,治疗,2-8,个周期内给予剂量,2,例（,10%,）完全缓解,12,例（,57%,）病情稳定,7,例（,33%,）治疗无效,缓解期达,3-40,个月,如测定生化指标（降钙素、癌胚抗原）评价疗效,1,例（,5%,）完全缓解，,5,例（,24%,）病情缓解，,3,例（,14%,）病情稳定，,12,例（,57%,）病情稳定,Bodei L,Handkiewicz-Junak D,Grana C,et al.Receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with medullary thyroid carcinomas.Cancer Bioth Radioph,2004,19:65,抗血管生成化合物,CA4P,CA4P(Combretastatin A4 PHOSPHATE),由美国,OXIGENE,公司开发的新型抗肿瘤前体药物，与其他血管生成抑制剂不同，其原药为从非洲灌木,Combretum Caffrum,的树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然产物。,CA4P,是微管蛋白结合剂，能干