ARB的肾脏保护作用

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,ARB的肾脏保护作用,CKD,的分类,根据诊断,疾病 主要类型例如,糖尿病肾病,非糖尿病肾病,移植性疾病,1型和2型糖尿病,肾小球疾病,(自身免疫性疾病，全身感染，药物，瘤形成),血管疾病,(大血管疾病，高血压，微血管病),小管间质性疾病,(泌尿道感染，结石，阻塞，药物毒性),囊性病(多囊性肾病),慢性排斥反响,药物毒性(环孢霉素或 他克莫司),复发性疾病(肾小球疾病),移植性肾小球病,微白蛋白尿累积发生率(%),K/DOKIKidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,CKD,的分期,分期,描述,GFR(ml/min/1.73m,2,),1,有肾损伤，,GFR,正常或升高,90,2,有肾损伤，,GFR,轻度,60-89,3,GFR,中度,30-59,4,GFR,严重,15-29,5,肾衰竭,15(,或透析,),K/DOKIKidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,CKD,持续进展的主要原因,高血压,蛋白尿,肾小球内细胞增殖和细胞外基质积聚,高血压的,严重程度,慢性肾脏疾病CKD进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFR,2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿,是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第,1,阶段,高灌注,第,2,阶段,肾功能轻度,第,5,阶段,ESRD,ESRD,：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第,3,阶段,肾功能中度,第,4,阶段,肾功能重度,Segura J,et al.Kidney Intern 2004;92Suppl:S45-S49,心血管和肾脏,危险,AII,受体,(AT,1,亚型,),血管收缩,血压升高,醛固酮分泌,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,肾素血管紧张素系统,(RAS),的作用机制,血管紧张素,II,对肾小球血液动力学的影响,Angiotensin II (,),Angiotensin II (+),血管紧张素,II,引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉,NO,的分泌，拮抗血管紧张素,II,的作用而不引起入球小动脉收缩，肾小球内压力增高。,结果,肾小球出现病理改变：,高灌注、高压力、高滤过,ECM,成份,胶原沉积增加,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-,1 mRNA,TGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织构造改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS,的作用机制,PAI-1,血管紧张素,II-,直接与间接的靶器官损伤,Ang,死亡,肾小球滤过率下降,蛋白尿,/,白蛋白尿,肾小球硬化,醛固酮增多,肾衰,左室肥大,纤维化,重塑,凋亡,血管收缩,血管肥大,内皮功能障碍,动脉硬化,卒中,高血压,血栓,心律失常,心衰,心梗,AT,1,受体,血管重构,Dzau VJ.J Cardiovasc Pharmacol.1993;22(suppl 5):S1-S9.,2007 ESH/ESC,高血压指南指出：,防止肾功能不全进展的两项根本要求：,a 严格控制血压1 g/d那么应更低,b 降低尿蛋白程度，使其尽可能接近正常,严格控制血压：目的血压越低，肾功能衰退越慢,Bakris GL.,Diabetes Res,1998;39(suppl):S35-42.,平均动脉压,(mm Hg),GFR,下降,(ml/min/year),-10,-8,-6,-4,-2,0,98,100,102,104,106,108,110,r=0.66;p 0.05,对,2,型糖尿病肾病患者经过,3,年以上的研究发现,多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素受体拮抗剂ARB对肾功能具有保护作用 因此 JNC7中ARB是慢性肾病强迫性适应证,醛固酮拮抗剂,强迫性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian A,et al.JAMA 2003;289:2560-72,2007 ESH/ESC,高血压指南指出：,2007 ESH/ESC,高血压指南指出，,ARB,是,肾功能不全,、,蛋白尿,、,终末期肾功能衰竭,首选的抗高血压药之一,2007 ESH/ESC,高血压指南,.,J Hypertens 2007;25(6):1105-87.,血管紧张素受体拮抗剂ARB肾脏保护的机制,AII,受体,(AT,1,亚型,),血管舒张,血压下降,醛固酮分泌,降压作用的主要,机制,:,抑制,A-II,与,AT,1,的结合,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,*,The clinical significance of this pathway has not been established,AII,拮抗剂,(ARB),的作用机制,ARB独特肾保护作用的根底高选择性阻断AT1,出球动脉,入球动脉,入球动脉舒张,AT1,受体被阻断,出球动脉舒张,AT2,受体兴奋,代文,：对,AT1,受体亲和力最高、,AngII,的阻断 作用最强的,ARB,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20.,Drugs,2002,51:820-45.,J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,对,AT1/AT2,受体的选择性,30000,25000,20000,15000,10000,5000,0,缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,MARVAL,研究,M,icro,A,lbuminuria,R,eduction,with,VAL,sartan,缬沙坦,减少微量白蛋白尿研究,MARVAL研究,设计,多中心,双盲,随机,活性,对照,平行组,研究,332,例入组,缬沙坦组,169,例,80,mg/,天,氨氯地平组,163,例,5,mg/,天,缬沙坦组每日,平均剂量,122mg,氨氯地平组,每日,平均剂量,8mg,完成试验,例数,146,例,完成试验,例数,145,例,0,4,8,12,18,24,-60,-40,-20,0,20,(p,0.001),-8%,-44%,AER,的,变化,代文,氨氯地平,时间,(,周,),两组降压疗效一样代文显著降低白蛋白排泄率AER,SBP,DBP,与基线相比,24,周,平均,BP,变化,Viberti G,Wheeldon NM,et al.Circulation.2002;106:672-8,(,mm Hg),(%),代文,氨氯地平,高血压,亚组的血压改变和,UAER,百分比改变,Circulation.2002;106:672-8,基线,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,研究完毕,SBP,(mmH),DBP,(mmH),0,40,80,120,160,0,40,80,120,代文,氨氯地平,基线,4,8,12,18,24,p,代文,(,n=107,),氨氯地平,(,n=109,),正常血压亚组的,UAER,百分比改变,0,40,80,120,基线,4,8,12,18,24,p,代文,氨氯地平,Circulation.2002;106:672-8,基线,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,终点,SBP,(mmHg),DBP,(mmHg),0,40,80,120,160,氨氯地平,(,n=54,),代文,(,n=62,),代文 组有更多患者恢复至正常白蛋白尿程度,恢复至正常白蛋白尿*程度的患者,Circulation.2002;106:672-8,0,5,10,15,20,25,30,35,P,=0.001,与氨氯地平相比,14.5%,29.9%,*,定义为,UAER 20,g/min,(%),代文,氨氯地平,MARVAL研究的主要结果,在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比，代文组,血压降低幅度一样,白蛋白排泄率AER显著降低,恢复至正常白蛋白尿程度的患者显著增多,均可降低正常血压和高血压亚组患者的AER,代文降卑微量白蛋白尿是超越降压的作用,