紫杉醇类抗肿瘤药物简介

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,紫杉醇类抗肿瘤药物简介,紫杉醇类抗肿瘤药物,紫杉醇,多西他赛,紫杉醇脂质体,白蛋白结合型紫杉醇,年 代,进 展,1,1958,NCI,开始大规模植物药研发筛选,1967,发现紫杉醇抗癌活性,1968,从红豆杉中分离出紫杉醇,1971,完成结构鉴定,1979,发表作用机制,1983,临床,试验,1985,临床,II,期,1991,临床,III,期,1992,FDA,批准上市,紫杉醇研发过程,1,陈力,黄亮,张伶俐,.,紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展,J,中华妇幼临床医学杂志,2011,7(5)488-492,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物,2,最早由太平洋红豆杉的树皮中分离。,38000,棵紫杉树中方可分离提纯得到紫杉醇约,25kg,。,对于成树：树皮,树叶,树根,树干,种子,心材。,2Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325-2327,药理作用,研究证明,3,其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱,新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。,体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的,G2,和,M,期。,3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology of Taxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,，,33:15-44,独特作用机制,3,位与,-tubulin N,末端的,1-31,氨基酸残基结合,2,位与,-tubulin 217-233,氨基酸结合,7,位与,-tubulin Arg282,结合,适应症,1,、与铂制剂联合应用治疗卵巢癌。,2,、常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移,性乳腺癌的治疗。,3,、非小细胞肺癌（,NSCLC,）。,4,、与阿霉素、环磷酰胺联合治疗结节阳性,乳腺癌。,用法用量,推荐剂量为135-175mg/m,2,静脉输注持续3h以上,每3周重复一次。,药代动力学,双室模型。,血清蛋白结合率为89%。,肝脏是主要代谢部位,。,药效问题,紫杉醇水溶性很差,使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇,预处理,药物,聚氧乙基,-35-,蓖麻油引起的过敏反应。,1.,地塞米松,20mg,：输注前,12h,、,6h,口服。,2.,异丙嗪,25-50mg,：输注前,30min,静脉输注,3.,西咪替丁,300mg,或雷尼替丁,50mg,：输注前,30min,静脉输注持续,15min,以上。,目的,紫杉醇药液配制,稀释液的最终浓度为。,配制输液时，要用非聚氯乙烯塑料（,PVC,）装置，导管或器械。,建议紫杉醇输注液，应首先通过直径不超过微米的微孔滤膜过滤。,不良反应,过敏反应,发生率为,39%,，其中严重过敏反应发生率为,2%,。多数为,1,型变态反应。,表现为,支气管痉挛,性,呼吸困难,，,荨麻疹,和,低血压,。,发生在用药后最初的,10,分钟。,心血管系统：,输注紫杉醇过程中出现低血压和心动过缓，而且这两种反应不会出现在同一治疗周期中，大多数不需要任何治疗。,但严重的低血压反应与严重的过敏反应相关，并需要治疗。,不良反应,神经系统：,最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。,曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。,骨髓抑制：,主要,剂量限制性毒性。,表现为剂量相关的中性粒细胞减少，有,68%,的患者出现严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数最低点平均出现在,第,11,天,。,90%,出现贫血（血红蛋白,11g/dL,），,24%,出现严重贫血（血红蛋白,8g/dL,）。,不良反应,关节,/,肌肉痛：,发生率为,55%,。,病人在用药后,2,3,天会感到关节和肌肉疼痛，与所用,剂量相关。一般在几天内恢复。,在给予,G-CSF,的病人肌肉痛会加重。,其他：,肝脏毒性：有,ALT,，,AST,和,AKP,升高。,胃肠道反应：恶心,/,呕吐（,53%,）、腹泻（,26%,）、黏膜炎（,26%,）。一般为轻和中度。,脱发：发生率为,80%,。,药物相互作用,1.,同时给药,P4503A4,酶抑制剂可增加本药血药浓度。,2.,顺铂可使紫杉醇的清除率降低约,1/3,，可引起严重的,骨髓抑制,（紫杉醇先用）。,3.,与阿霉素合用，紫杉醇明显降低阿霉素的清率，加重中性,粒细胞减少,和口腔炎（紫杉醇后用）。,1.,适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。,2.,适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。,3.,联合曲妥珠单抗，用于,HER-2,基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗,。,多西他赛,适应症,目的,为（预防过敏反应）减轻体液潴留。,药物,地塞米松,8mg po bid,（,d,0,，,d,1,，,d,2,）,预处理,用法用量,用量：推荐剂量为,75mg/m,2,滴注,1h,，每,3,周,1,次。,泰索帝（补充）,：,1.,多西他赛单一用药的推荐剂量为,100mg/m,2,2.,与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为,100mg/m,2,，每,3,周,1,次，曲妥珠单抗每周,1,次。,药代动力学,1.三室模型,，,，,2.多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄。经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75%和6%，仅少部分以原型排出。,3.与血浆蛋白结合率为94%-97%。,4.多西他赛CYP3A4同工酶代谢。,来源不同,紫杉醇来源于,美国西部紫杉树皮,中,分离,得到,多西紫杉醇来源于,欧洲针叶,为原料的,半合成品,紫杉醇分子量：,多西紫杉醇分子量：,规格与辅料不同,紫杉醇,规格：,30mg/,瓶。,辅料：聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。,多西他赛,规格：,20mg/,瓶。,辅料：吐温（聚山梨酯）,80,。,不良反应,1.,体液潴留：患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。,2.,骨髓抑制：中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重（最低点的中位时间为,7,天）。,3.,过敏反应：其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。,多西他赛特有不良反应,多西他赛所致水肿特点如下：,多见周围性水肿和体重增加，少见体腔积液；,具有可逆性，预后较好；,多疗程用药，累积剂量达,400-500 mg/m,2,以上。,糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解。为了预防液体潴留，一般在使用多西他赛前,ld,开始口服糖皮质激素。如地塞米松,8 mg,，,2,次,d,。,与紫杉醇不同的骨髓抑制,致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依 赖性。且可逆转不蓄积。,一般给药后,7d,达到最低点,12-15 d,可基本恢复。,多西他赛特点,多西他赛的亲和性为紫杉醇的,2,倍,4,。,体外试验，多西他赛抗癌活性紫杉醇的,10,倍。,多西他赛还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。,4Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry,1992,35(1):145-151,紫杉醇脂质体,【,规格,】,：,30mg,【,商品名称,】,：力扑素,【,通用名称,】,：注射用紫杉醇脂质体,预处理,地塞米松：,5-10mg iv(,前,30,分钟,),苯海拉明,:50mg,肌肉注射,(,前,30,分钟,),西米替丁,:300mg,静脉注射,(,前,30,分钟,),常用剂量：,135-175mg/m2,溶媒：,5%,葡萄糖溶液,250-500ml,给药时间：静脉滴注,3,小时,紫杉醇脂质体只能用,5%,葡萄糖注射液,溶解和稀释，不可用生理盐水或其他溶液溶解、稀释，以免发生,脂质体聚集,。,用法用量,注意事项,紫杉醇脂质体特点,将紫杉醇的药物包裹在由磷脂，胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中。,抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同，但扩大治疗窗口。,紫杉醇脂质体特点,5,靶向剂型,增加疗效,降低药物毒性,减少药物的消除速度,延长药物的作用时间,改变药物的药动学性质和组织分布,5,温志强,桂双英,王均,等,.,脂质体作为抗癌药载体的应用进展,J.,中国新药杂志,2009,18(9):788-792.,紫杉醇,100mg,人血白蛋白,900mg,人血白蛋白作为辅料起分散、稳定颗粒、运载主药作用。,白蛋白结合型紫杉醇,成 分,用法用量,预处理：,无需预处理。,推荐剂量为,260 mg/m,2,，静脉滴注,30min,，,每,3,周给药,1,次。,白蛋白结合型紫杉醇特点,1.,采用纳米技术将紫杉醇与人血清白蛋白结合制成,纳米微粒的新剂型,。,2.,白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环，分布到组织中，并且在,组织中的药物浓度,较传统紫杉醇注射液,高,。,白蛋白结合型紫杉醇特点,3.,与白蛋白和细胞膜上的,白蛋白受体,(Gp60),结合,，激活细胞膜上窖蛋白,1,，将紫杉醇以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运 到组织中，并从组织间液中转运到肿瘤细胞内。,4.,与,红细胞结合,量比紫杉醇更高，红细胞结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫杉醇向组织的转运。,5.,临床多项研究,6,提示：白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇。,6,刘东璐,.,紫杉醇不同剂型的特点及临床应用,J.,临床合理用药,2014,7(3):168-169,1,陈力,黄亮,张伶俐,.,紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展,J.,中华妇幼临床医学杂志,2011,7(5):488-492,2Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agents VI T,he isolation and structure of taxol,a novel antileukemic,and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem,Soc,1971,93:2325-2327,3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology,ofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-44,4Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and,Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of,Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry,1992,35(1):145-151,5,温志强,桂双英,王均,等,.,脂质体作为抗癌药载体的应用进展,J.,中国,新药杂志,2009,18(9):788-792.,6,刘东璐,.,紫杉醇不同剂型的特点及临床应用,J.,临床合理用,药,2014,7(3):168-169,参考文献,