第十七章肝脏生物化学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十七章 肝脏生物化学,第一节 肝脏在物质代谢中的作用略,第二节 肝的生物转化作用,一.生物转化作用biotransformation的概念,机体生命活动过程中体内常常出现一些非营养物质，如外界进入体内的化学药物、食品添加剂、环境化学污染等。体内代谢产生的胆红素、胺等。它们不能氧化产能，也不能作为建造细胞的成分。于是，肝脏对它们进展了一定的化学转变，使之极性增加，水溶性增加，容易从胆道或肾脏排出。同时药物或毒物的药理作用或毒理作用就降低或消失，将肝脏进展的这一化学转变过程称为生物转化。,一般情况是：药物或毒物，经肝脏生物转化作用后，其药理作用或毒理作用就降低或消失。因此，可以认为，肝脏生物转化作用具有解毒作用。但不是绝对的，个别物质经肝生物转化作用后水溶性反而下降，毒性增强。因此，不能简单的称生物转化作用就是解毒作用ditoxification。,二.生物转化反响类型：有两相反响,一第一相反响：包括氧化、复原、水解反响,1.氧化反响：,1加单氧酶催化的氧化反响 monooxygenase,RH+O2+NADPH+H+ROH+H2O+NADP+,多数药物或毒物的生物转化都是通过这个反响进展,加单氧酶,羟化酶,混合功能氧化 酶,2单胺氧化酶monoamine oxidase:,AA脱羧基作用及肠腐作用产生的胺,R-CH2-NH2+O2+H2O R-CHO+NH3+H2O2,(胺)醛,R-COOH,H,2,O,2H,单胺氧化酶,3脱氢酶类,主要有醇脱氢酶alcohol dehydrogenase.ADH及醛脱氢酶aldehyde dehydrogenase.ALDH催化的氧化反响,CH3-CH2-OH CH3-CHO CH3-COOH,乙醇 乙醛 乙酸,乙酰CoA TAC,(酒醉：1ADH、ALDH 活性均低,2仅只 ALDH 活性降低,3 乙醇饮入过多，会导致肝细胞氧化体系受,损害 ),ADH,NAD,+,NADH+H,+,ALDH,H,2,O,2H,2.复原反响：,主要有硝基复原及偶氮复原p416,1硝基复原：,R-NO2 R-NO R-NH2,2偶氮复原,R-N=N-R R-NH-NH-R R-NH2+R-NH2,2H,H,2,O,22H,H,2,O,2H,2H,3.水解反响,主要有酯酶esterase、酰胺酶amidase、糖苷酶催化的水解反响,如 乙酰水杨酸 水杨酸 羟基水杨酸,结合反响,酯 酶,乙酸,二第二相反响结合反响,有的物质经第一相反响后极性增加不明显，还需经第二相结合反响，结合上一个极性强的化学基团后，极性才明显增加。也有的物质，一开场就进展结合反响。结合的极性强的化学基团有：葡糖糖醛酸基GA，glucuronic acid,它是由UDPGA来提供、硫酸基由PAPS提供、乙酰基由乙酰CoA提供、谷胱甘肽GSH、甲基由SAM提供、甘氨酸等,胆红素+UDPGA 葡萄糖醛酸胆红素+UDP,(脂溶性)(水溶性),雌 酮+PAPS 雌酮硫酸酯 +PAP,(脂溶性)(水溶性),异烟肼 +乙酰CoA 乙酰异烟肼+CoA,磺 胺 +乙酰CoA N-乙酰硫胺+CoA,苯甲酸 苯甲酰CoA 马尿酸 +CoA,GA转移酶,CoA-SH,甘AA,三.影响生物转化的因素,1.年龄：年岁太小刚出生、肝功发育不健全，肝生物转化功能弱；年岁太大，肝血流量下降，肝生物转化能力弱。,2.性别：女性的生物转化能力比男性强,3.饮食营养：食入蛋白质多，饮酒多，能诱导肝脏生物转化增强,4.肝脏功能状态：肝实质肝细胞损害，如肝硬化、肝炎等肝功受损，生物转化能力下降。因此，慢性肝病病人不宜服用大量药物,5.遗传因素：基因突变、基因多态性，会导致个体间生物转化相关酶类的差异，个体间生物转化能力也出现差异,6.化学物质的诱导作用：,1苯巴比妥能诱导加单氧酶活性,2烧烤食物、萝卜等能诱导加单氧酶，而食物中黄酮类物质那么能抑制加单氧酶活性,第三节 胆汁酸代谢,一.胆汁酸概念分类,胆汁酸bile acid：,包括初级胆汁酸及次级胆汁酸,初级胆汁酸primary bile acid:由胆固醇在肝细胞内转变生成，包括：,初级游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸,初级结合胆汁酸：由初级游离胆汁酸分别与甘AA及牛磺酸结合生成。包括：甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸p421,次级胆汁酸secondary bile acid：由初级胆汁酸在肠道内转变生成，包括：,次级游离胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸,次级结合胆汁酸：由脱氧胆酸、石胆酸分别与甘AA、牛磺酸结合而成。(P421),其中，初级结合胆汁酸是最主要组分，它占胆汁酸总量的90%以上。,二.胆汁酸的生成,一初级胆汁酸的生成：肝细胞内，以胆固醇为原料，在7-羟化酶等的催化下，经一系列复杂反响后，生成了胆酸及鹅脱氧胆酸，然后再分别与甘氨酸、牛磺酸进展结合反响，生成了甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸，这四种初级结合胆汁酸占胆汁酸组分总量的90%以上,其中，7-羟化酶7-hydroxylase是胆汁酸合成过程限速酶。,肝脏中胆汁酸含量对7-羟化酶及HMG-CoA复原酶起负反响调节作用。,二次级胆汁酸的生成：,初级结合胆汁酸排入肠道后，在肠道细菌的作用下，脱去结合的甘AA，牛磺酸，同时7位脱羟基，于是生成了次级游离胆汁酸：脱氧胆酸及石胆酸等。其量较少，其中的大局部随粪便排出体外，极少量吸收转运至肝脏再分别与甘AA，牛磺酸结合生成次级结合胆汁酸。,三.胆汁酸的生理功用,一促进脂类物质的消化吸收：,胆汁酸分子呈椅形构造p422，极性基团-COOH、-OH在椅形构造的一侧，疏水基团-CH3等在椅形构造的另一侧。因此，胆汁酸是界面活性物质，能降低油/水之间的界面张力，很好的乳化脂类物质，促进脂类物质的消化。脂类物质消化产物又与胆汁酸结合形成混合微团，易于吸收入肠粘膜细胞内。,二维持胆汁中胆固醇的溶解性，防止胆结石,发 生,体内胆固醇的排出，约99%都从胆汁中排出，其中的1/3是以胆汁酸的形式排出，另外2/3那么是以胆固醇原形排出。胆固醇是脂溶性物质，要溶解在胆汁中主要依靠胆汁酸的界面活性作用此外，还有磷脂的作用。当胆汁中胆固醇量过多或胆汁酸性质发生改变如感染时，胆固醇容易从胆汁中下沉析出，产生胆结石gallstone,因此，胆结石的主要成分是胆固醇，称胆固醇结石choteslerol stone,四.胆汁酸肠肝循环及其意义,排入肠道的胆汁酸主要是结合型，在完成对脂类物质的消化吸收后，90%以上都被重吸收，包括结合型及未结合型，然后由门静脉转运至肝脏，将其中的未结合型胆汁酸转变成结合型胆汁酸。再加上肝细胞内利用胆固醇新合成的结合型胆汁酸，共同一起排出肠道，重复上述过程，产生胆汁酸的肠肝循环enlerohepatic cirutalion of bile acid.,意义：,成人胆汁酸代谢库的胆汁酸总量约35克，在一次脂食性饮食后，即使全部排入肠道，也难于完成对全部脂类物质的消化吸收。但有胆汁酸肠肝循环存在，经过几次循环后人每天可进展612次循环，就可完成对全部脂类物质的消化吸收。因此，使有限的胆汁酸量最大限度的发挥对脂类物质的消化吸收作用。,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素：在体内由铁卟啉代谢转变生成，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素，它们具有一定颜色，并从胆道中随胆汁排出，故称胆色素bile pigment,一.胆红素的生成,体内含有铁卟啉的物质有：Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等，其中，80%以上的胆红素都来自Hb.,衰老的红细胞在巨噬细胞系统肝、脾、骨髓等破坏后，释放出Hb，进一步释放出血红素，然后在血红素加氧酶系的作用下，将铁卟啉中的-甲炔基桥氧化断裂，并释放出CO和Fe2+,产生胆绿素biliverdin。然后在胆绿素复原酶的作用下，从NADPH+H+获得2个H而被复原成胆红素P424bilirubin,生成的胆红素，虽然其分子上含有-COOH、-OH，但由于分子内氢键的形成p425图，使胆红素成为脂溶性疏水物质，容易自由透过细胞膜进入血循环。,二.胆红素在血液中的运输,巨噬细胞系统生成的胆红素释放入血循环，由于它是脂溶性物质，立即与清蛋白结合成胆红素清蛋白，于是：使胆红素能很好的溶解在血液中运输。防止胆红素进入组织细胞内产生毒性作用。当血中胆红素过多，超越了清蛋白的结合能力，或者黄疸病人如新生儿黄疸等，在服用有机阴离子药物如磺胺、水杨酸等，这些药物能与胆红素竞争和清蛋白结合，,结果，游离出的胆红素，能进入组织细胞内，特别是大脑基底核神经细胞内，使神经细胞变性，产生严重的核黄胆病Kernicterus，也称胆红素性脑病,三.胆红素在肝细胞内的转变及分泌排泄,一转变,血循环中以胆红素清蛋白形式运输的胆红素随血循环转运至肝脏后，在肝血窦处与清蛋白别离，并被肝细胞内的配体蛋白ligandiny蛋白主要及 z蛋白次要迅速地摄取并结合成胆红素-y蛋白及胆红素-z蛋白。然后在肝细胞内转移至内质网进展结合反响处理。主要与葡萄糖醛酸GA结合，生成葡萄糖醛酸胆红素bilirubin glucuronide大多数为二酯，少数为一酯。还有少局部与硫酸结合，生成胆红素硫酸酯。,胆红素+2UDPGA 胆红素葡萄糖醛酸二酯,(脂溶性)(水溶性),(未结合胆红素)(结合胆红素),葡萄糖醛酸基转移酶是诱导酶，能被苯巴比妥等药物诱导，加速胆红素转变成葡萄糖醛酸胆红素，因此，临床用此药消除病理性新生儿黄疸。,GA转移酶,在血液中与清蛋白结合成胆红素-清蛋白而运输的胆红素，还未经过肝细胞的结合反响处理，称未结合胆红素unconjugated bilirubin。它在肝细胞内经过结合反响处理，主要与GA结合生成的葡萄糖醛酸胆红素称结合胆红素conjugated bilirubin。二者有明显的别。,理化性质 未结合胆红素 结合胆红素,别 名 间接胆红素 直接胆红素,肝前胆红素 肝胆红素,生成部位 巨噬细胞系统 肝细胞内,与GA的结合 未结合 结合,水溶性 小 大,脂溶性 大 小,透过细胞膜 大 小或不能,产生毒性,通过肾由尿排出 不能 能(尿胆红素),重氮试剂反响 间接阳性 直接阳性,肝细胞内生成的结合胆红素，水溶性强，能被肝细胞逆浓度梯度分泌入毛细胆管，需要肝细胞上特殊转运蛋白的参与，此蛋白质的活性也受苯巴比妥的诱导作用。分泌入毛细胆管的结合胆红素经胆道系统最后排入肠道,二分泌排泄,四.胆红素在肠中的转变及胆素原的肠肝循环,一在肠中的转变：经胆道排入肠道的结合胆红素，在肠道细菌的作用下，脱去GA或硫酸基，再经一系列复原过程，生成了无色的胆素原bilinogen，包括中胆素原、尿胆素原、粪胆素原p428，他们在肠的下段接触空气后被氧化成有颜色的胆素bilin,成为大便具有一定颜色的原因。肝内外胆道梗阻时，大便颜色呈灰白色。新生儿肠中细菌稀少，大便呈橘黄色。,二胆素原的肠肝循环：肠道中生成的胆素原三种80%90%随粪便排出体外，它们在肠的下段或排出体外后被氧化成有颜色的胆素，是大便具有一定颜色的原因。另有10%20%由肠粘膜细胞吸收，经门静脉运至肝脏。其中的大局部又被肝细胞分泌入胆道排入肠腔。形成了胆素原的肠肝循环bilinogen enterohepatic circulation。另外的少局部胆素原由肝脏进入血循环，转运至肾脏由尿排出，成为尿中的胆素原称尿胆素原。它接触空气后被氧化成有颜色的胆素称尿胆素，成为小便具有一定颜色的原因。,尿胆素原、尿胆素、尿胆红素，称之为尿三胆，正常人尿中有微量的尿胆红素，一般检验查不到。,五.血清胆红素与黄疸,正常人血清中含有未结合胆红素及结合胆红素，二者总量总胆红素约 3.417.1mol/L (0.21.0mg/dl)。其中未结合占4/5，结合占1/5。当血清总胆红素升高：或者未结合胆红素升高、或者结合胆红