遗传性大肠癌_CME2008June16

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,遗传性大肠癌,徐 烨,复旦大学附属肿瘤医院,复旦大学大肠癌诊治中心,上海市大肠癌发病率,大肠癌的遗传倾向,10-30% 大肠癌患者有家族史,发生大肠癌的概率 (Lovett, Britain),一般人群：1/50,一名一级亲属患大肠癌:1/17,一名一级亲属和一名二级亲属患大肠癌:1/12,一名一级亲属患大肠癌，发病年龄1000个，伴重度不典型增生，管状绒毛状腺瘤，直径5mm,15岁前后：腺瘤1000个，癌变可能性低者,观察：严重的韧带样瘤家族史，无症状，腺瘤小,手术方式的选择 ：,结肠切除、回直肠吻合术,（,IRA,，Total Colectomy with ileorectal anastomosis),适用于直肠腺瘤较少（20个）的患者。（RC 4-8%10y & 26-32%25y),结肠直肠切除、回肠肛管吻合术,（,IPAA,，Proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis),适用于直肠腺瘤较多、无法通过肠镜治疗的患者。(RC 手缝比吻合器 10-14% vs 28-31%),结肠直肠切除术、回肠造瘘术,（,TPC,，Total Proctocolectomy with permanent ileostomy）,适用于伴发直肠癌，无法保肛的患者；或肛门括约肌功能差者。,ASCO/SSO 2006,药物治疗,非甾体类消炎镇痛药（NSAIDs）,Sulinduc（舒林酸）,Coxibs,Celecoxib（西乐葆）,Rofecoxib（万络）,NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率,FAP家族成员的监护,强调：对患者的后代定期进行肠道检查,60%-70%的FAP患者有明确的家族史,约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例,当先证者的,突变已知,时，应对其家族成员行基因检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。,FAP家族成员的监护,结直肠息肉：,10-12岁起行肠镜检查，间隔：3-12个月,一旦诊断为FAP，选择恰当的时机外科干预,肠镜检查,不是,有效的防治手段,残留的直肠应每6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉,24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁,上消化道息肉：,结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查,定期,对,十二指肠乳头,以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检,检查结果正常，每3年做一次,发现有高危腺瘤，检查间隔应缩短。,衰减型FAP (AFAP),属FAP的变异型,腺瘤数少于100个 (通常在 10-100个之间),发病年龄晚于FAP 腺瘤 44 岁腺癌56 岁,近侧结肠好发 (70%) 直肠受累少见,肠道外病变报道较少,诊断&鉴别诊断,AFAP确切,诊断标准,尚没有形成共识,目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个，才能诊断为AFAP,发病率,Vansen估计10%,Friedl报道为15%（101/680）,芬兰报道50）,先天性视网膜色素上皮肥大症,脂肪瘤,肠外表现常先于大肠腺瘤病,尚,无明确定义,，常见消化道外病变,Turcot 综合征,FAP的变异型(约2/3) 或 HNPCC的变异型（Hamiltonz 1995）,伴有原发性中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病,发病年龄多为10-20岁,大肠腺瘤数目众多，一般100个,中枢神经系统肿瘤,神经胶质母瘤,髓母细胞瘤,部分患者有皮肤牛奶咖啡斑,遗传性非腺瘤病性结直肠癌,（HNPCC， Lynch综合征）,常染色体显性遗传,80-90% 外显率,发病年龄早 (50Y),近侧大肠癌多见 （占70）,同时或异时多原发大肠癌发生率高（35）,好发某些肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统癌等,Lynch I型（无肠外肿瘤）,Lynch II型（有肠外肿瘤）,对一些常用化疗药耐药,第一次大肠癌的年龄,好发部位,近侧结肠 直肠,Fitzgibbons 69.1% 12.6%,莫善兢56.9% 17.8%,蔡三军59.8% 23.8%,同时和异时多原发大肠癌,Fitzgibbons&Lynch,HNPCC患者分别为18.1%和24.2%SCRC患者分别为4.8%和7.7%,Peel,HNPCC患者12.5%有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9%无家族癌症史的大肠癌患者2.6%,赵波,HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39.5%,蔡三军,Amsterdam组患者28.4%,HNPCC的研究历史,可追溯到1895年,1913年Aldred WarthinG家族。,1966年LynchN家族和M家族,癌症家族综合征,80年代末正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）,强调其,遗传性,和,有别于家族性腺瘤病,肝癌,60岁,直肠癌,64岁,脑癌,72岁,胃癌,20岁,脑癌,45岁,胃癌,50岁,子宫内膜癌,54岁,子宫内膜癌,34岁,右半结肠癌,39岁,子宫内膜癌,41岁,胃癌,62岁,HNPCC临床诊断标准,Amsterdam 标准,亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌，其中一人为另二人的一级亲属。,至少一人发病年龄50岁,肿瘤累及连续的二代人。,除外家族性腺瘤病,Amsterdam标准的缺陷,没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值，部分HNPCC患者可能因此而漏诊,无法发现发生新突变的新发病例,对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊,可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为HNPCC,Amsterdam 标准 II （1998）,亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、,子宫内膜癌,、,小肠癌,、,输尿管癌/肾盂癌,），其中一人为另二人的一级亲属。其中至少一人发病年龄小于50岁,肿瘤累及连续的二代人。,除外家族性腺瘤病,胃癌,HNPCC的诊断标准,HNPCC的诊断标准,日本HNPCC诊断标准,A一级亲属中有三人以上患结直肠癌,B一级亲属中有二人以上患结直肠癌同时有以下情况之一,发病年龄 50 岁,右半结肠癌,同时或异时结直肠癌或肠外肿瘤,缺陷：易收入散发性大肠癌,未强调遗传性,未强调发病早,忽视肠外肿瘤的诊断价值,中国人HNPCC特征,41 符合 Amsterdam 标准的家系,10例为1998年10月前本院收治的结直肠癌患者中发现,14例为1998年10月至2000年11月间我们对本科连续收治的500名结直肠癌患者作详细的家族史调查后发现,7例为2000年11月至2001年12月间诊治,10例为门诊随访中发现,除外符合Amsterdam标准的家系后，没有发现一例符合Amsterdam标准 II的家系,胃癌,是最常见的肠外肿瘤,San-Jun Cai, China World J Gastroenterol, 2003,72岁 胃癌,82岁 胃癌,80岁 胃癌,47岁 直肠癌,50岁 右半结肠癌,48岁 直肠癌,50岁 升结肠癌,肿瘤谱,不同国家肿瘤谱有所不同,不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同 “G”家族,西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为,前列腺癌,、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、,子宫癌,、,恶性黑色素瘤,、,肾癌,、白血病、卵巢癌、胰腺癌,国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、,胃癌,、结直肠癌、,肝癌,、乳腺癌、,食管癌,、胰腺癌、,脑癌,、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌,韩国 HNPCC家族胃癌危险度分析,1011 individuals from 66 Korean HNPCC families were investigated,The risk of gastric cancer in patients with HNPCC and their first-degree relatives was 2.1-fold greater than in the general population,the relative risk of gastric cancer in the younger generations was 11.3-fold in the 30s and 5.5-fold in the 40s,the relative risk was greater in mutation carrier families than noncarrier families (3.2-fold,versus,1.6-fold).,Young Jin Park, Clinical Cancer Res, 2000,常见肠外肿瘤,41个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%),HNPCC发病机理,错配修复(MMR)基因的种系突变:,MLH1134 (59%),MSH287 (38%),MSH63 (1.3%),PMS22 (0.8%),PMS1？,MSH3, EXO1？ TGF,R2,Lynch, de la Chapelle, J Med Genetics, 1999,hMSH2,hMLH1,HNPCC,微卫星是大量随机分布于DNA 上的短小重复序列 最常见的是 (CA)n.,超过 90% 的HNPCC 肿瘤 有微卫星不稳 (MSI),包括一些重要基因的编码区,如：,IGF2R,BAX,MSH6,MSH3, etc.,CACA(CA)nCACACA,CACA(CA)nCACACA,CACA,ALLELE 1,ALLELE 2,分子生物学检测,基因测序发现有MMR基因缺陷可确诊,初步筛查手段,微卫星稳定性分析,免疫组化方法检测错配修复基因的蛋白表达 （hMLH1、hMSH2、hMSH6）,可疑HNPCC患者,提供咨询,MSI或IHC检测,排除,MSH和/或IHC（+),MSL,/,MSS和/或IHC（）,基因检测（根据IHC结果）,基因突变（）,基因突变（）,MLH1甲基化（）和/或BRAF突变（）,MLH1甲基化和/或BRAF突变检测,IHC示hMLH1（）者,MLH1甲基化和/或BRAF突变（）,排除,未能检测到的hMLH1突变造成,为家族成员提供咨询和相关检查,AMA 2006,HNPCC,复旦推荐标准,亲属中三个以上患有病理证实的,HNPCC,相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、,胃癌,、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌），,其中至少一例为结肠癌,肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的一级亲属,其中至少一人发病年龄小于,50,岁。,除外家族性腺瘤病。,结直肠癌发病情况比较,微卫星不稳发生率,患者大肠癌标本中hMLH1和hMSH2基因表达情况,提 示,临床工作中注重胃癌在HNPCC诊断中的价值,将胃癌纳入中国HNPCC诊断标准可能有助于避免应用Amsterdam标准I或标准II所造成的HNPCC家族的遗漏,复旦推荐标准可能具有较高的特异性,HNPCC患者的治疗,外科治疗,结肠癌根治术,术后注意密切随访,同时多原发大肠癌或合并其他肠段的腺瘤，或，年轻患者,全结肠切除回直肠吻合术（IRA）,结直肠切除术回肠肛管吻合术,（IPAA）,预防性全结肠切除术回肠直肠吻合,有争议,减少异时多原发大肠癌的机会,简化日后的肠镜检查,化疗（体外试验）,对多数常用化疗药不敏感,对 Oxliplatin 和 CPT-11敏感,HNPCC家族成员的肿瘤防护,发病50岁、病灶位于近侧结肠的大肠癌患者，应仔细询问患者的家族史,可疑患者作微卫星稳定性分析和免疫组化检测,先证者突变已知时，家族成员作基因检查,纤维结肠镜检查,自20-25岁起每1-2年做一次,40岁后每年一次。,女性定期生殖系统检查,30-35岁开始，尤其是家族中有子宫内膜癌者,不建议做子宫附件预防性切除。,其他：胃镜、尿沉淀涂片每1-2年做一次,Peutz-Jeghers 综合症 (PJS),常染色体显性遗传,发病率1/20,000,LKB1/STK11基因突变（50，1997）,遍布于整个胃肠道的非肿瘤性,错构瘤性息肉,，伴口唇、颊粘膜、眼睑和指（趾）等处的,特征性色素沉着,息肉通常发生于小肠，结肠、胃相对较少，癌变率23%,发生各种肠内外肿瘤的风险增加，相对危险度为普通人群的倍，累计危险度为94%,食管癌57,胃癌213,小肠癌520,结肠癌84,胰腺癌132,肺癌17,乳房癌,子宫癌16,卵巢癌27,罕见的生殖系统肿瘤,环管状性索瘤(SCTAT),已报道的SCTAT中有一半发生于PJS患者,McGarrity报道几乎所有接受卵巢检查的PJS妇女都有SCTAT,宫颈微偏离正性腺癌,形态与正常宫颈上皮很相似，多次活检仍易漏诊而延误治疗,PJS的诊断,1020为无家族史的新发病例,特征性的PJS息肉,诊断标准,胃肠道内有2个以上PJS息肉,或,胃肠道内有一个PJS息肉，伴典型的黑斑或有PJS家族史,PJS 的治疗,皮肤黑斑,婴儿期或儿童期出现，随年龄增长而逐渐变淡,不癌变,胃肠道息肉,通常发生于,小肠,，结肠、胃相对较少,一生中可能发生不同部位的肠道肿瘤,半数PJS患者20岁前会出现腹痛/梗阻症状,只有在息肉出现症状时才需要进行治疗,PJS 家族成员监护,有PJS家族史伴典型的黑斑者应考虑为PJS,家族成员监护,应定期行全消化道检查间隔为每1-3年一次,肠镜,胃镜,小肠X线检查,初次检查年龄：前推5年,女性PJS家族成员,12岁起每年宫颈涂片、盆腔和子宫附件检查,20岁起定期乳房检查,30岁起每年乳房钼靶片,男性PJS家族成员,20岁起定期检查睾丸,Thank You,