糖皮质激素性骨质疏松症GIOP及其治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,糖皮质激素性骨质疏松症及其治疗,Glucocorticoid-Induced,Osteoporosis(GIOP,),糖激素不良反应作用机理及其副作用防治措施,北医三院 药剂科,Outline,GIOP,的基本概念,GIOP,发生机制,GIOP,防治,指南,GIOP,药物治疗,1,2,3,4,骨质疏松症的定义,是一种以,骨量降低,和,骨组织微结构破坏,为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。,正常骨,骨质酥松,严重骨质酥松,3,骨质疏松症,骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。,吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。,4,皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。,骨质疏松症,新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质,疏,松是非常重要,老年人单纯补钙作用不大,老兄，我,已经运了,那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？,唉，没办法，他拆得比我盖得更快啊！,5,单击此处添加标题,原发性骨质疏松,I,型 绝经后骨质疏松,II,型 老年性,骨质疏松,继发性骨质疏松,内分泌,性：甲亢,骨髓：白血病、贫血,药物：,激素,、肝素,慢性肾脏,疾病,营养性,疾病,先天性：骨形成不全,废用,性：骨折后,特发性骨质疏松,青少年,青壮年成人,妊娠,妇女、哺乳期女性,中国人群骨质疏松症防治手册,2013,版,2013,GC,是继发性骨质疏松症的,首要,原因，,GIOP,在所有骨质疏松中占第三位，,仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松,GC,是,继发性骨质疏松症的首要原因,HANSEN L B,VONDRACEK S F.,Prevention,and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J.,Am J Health Syst Pharm,2004,61(24):2637-2654.,80,年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系,1932,年，美国神经外科医生,Harvey Cushing,首次描述了,内源性,皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折,1954,年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了,外源性,糖皮质激素对骨骼的不良影响,Cushing H.Bull Johns Hopkins Hosp 1932,50:13795.,Curtis PH,et al.JAMA 1954,156:4679.,GC,治疗明显提高骨折的风险,糖皮质激素治疗组,（,n=244,235,）,对照组,（,n=244,235,）,经调整的相对风险率,95%,可信区间,病例数,比例,(%),病例数,比例,(%),非脊椎,6395,2.0,8595,1.3,1.33,1.29-1.38,前臂,1338,0.4,2190,0.3,1.09,1.01-1.17,髋骨,1072,0.3,1102,0.2,1.61,1.47-1.76,脊椎,1033,0.3,465,0.1,2.60,2.31-2.92,J Bone Miner Res.2000 Jun;15(6):993-1000.,GC,剂量越大,骨折风险越高,低剂量组,（,n=50,649,）,中剂量组,(n=104,833),高剂量组,（,n=87,949,）,病例数,经调整,RR,(95%CI),病例数,经调整,RR,(95%CI),病例数,经调整,RR,(95%CI),非脊椎,2192,1.17,(1.10-1.25),2486,1.36,(1.28-1.43),1665,1.64,(1.54-1.76),前臂,531,1.10,(0.96-1.25),526,1.04,(0.93-1.17),273,1.19,(1.02-1.39),髋骨,236,0.99,(0.82-1.20),494,1.77,(1.55-2.02),328,2.27,(1.94-2.66),脊椎,191,1.55,(1.20-2.01),440,2.59,(2.16-3.10),400,5.18,(4.25-6.31),J Bone Miner Res.2000 Jun;15(6):993-1000.,GIOP,的特点,GC,使用初期即可发生,GIOP,，,GCs,应用的最初,3,个月迅速下降，,在第,6,个月达,高峰，此后相对较慢,而稳定的骨矿物质丢失,GC,剂量越大，骨量丢失越多,GC,无安全阈值：即使长期小剂量,GC,吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失,停用,GC6,个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆,GIOP,中华,医学会风湿病学分会,.,中华风湿病学杂志,.2013.17(6):363-368.,临床表现,疼痛,腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难,脊柱变形,骨质疏松,严重者可有身高变矮、,驼背,、脊柱畸形和伸展受限,脆性骨折,患者在低能量或非暴力情况,下即,可发生,骨折,骨折常见部位为胸椎、腰椎、髋部、桡尺骨远端和肱骨近端。,12,Outline,GIOP,的基本概念,GIOP,发生机制,GIOP,防治指南,GIOP,药物治疗,1,2,3,4,1.GC,减少钙吸收，增加钙排泄,Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,2.GC,抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,BMP-2,：骨形态形成蛋白,-2,Cbfa1,：核心结合因子,Bcl-2,：,B,细胞白血病,/,淋巴瘤,-2,凋亡调节因子,Bax,：,Bcl-2,相关,X,蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,3.GC,对骨骼局部因子的调节,Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,IGF,：胰岛素样生长因子；,IGFBP,：,IGF,结合蛋白；,IGFBP-rPs,：,IGFBP,相关蛋白；,HGF,：肝细胞生长因子,RANKL,：细胞核因子,B,受体活化因子配基；,CSF-1,：集落刺激因子,-1,；,OPG,：护骨素,PGE,2,：前列腺素,E,2,；,PGHS-2,：前列腺素合成酶,-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,4.GC,使性激素分泌减少,Alesci,S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19,.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关,糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,5.GC,使肌力下降,Endocrinol,2008,197:1-10,糖皮质激素通过,IGF-1,，激活,GSK3,等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达,60%,接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关,Outline,GIOP,的基本概念,GIOP,发生机制,GIOP,防治,指南,GIOP,药物治疗,1,2,3,4,美国风湿病学会（,ACR,，,2001,年,）,荷兰风湿病学会（荷兰，,2002,年）,英国皇家医师学会,（伦敦，,2003,年）,美国退伍军人医学部（,VAMC,，,2003,年,）,GIOP,各国防治指南,一级预防,ACR,（,2001,年）,英国（,2003,年）,VAMC,（,2003,年）,荷兰（,2002,年）,开始,GC,治疗（,3,个月），,GC,剂量,5mg/d,未特定说明,5-7.5mg/d,7.5mg/d,一般措施,+,+,+,+,补充钙和维生素,D,+,+,（低钙饮食和维生素,D,不足者）,+,未特定说明,使用二磷酸盐前行,BMD,检查,+,（,GC,治疗,6,个月）,+,（,65,岁以下无骨折者）,+,+,（泼尼松,7.5-15mg,、绝经后、,70,岁以上男子）,使用二磷酸盐的,T-score,未特定说明,-1.5,未特定说明,-2.5,或绝经后、,70,岁以上男子,二级预防,ACR,（,2001,年）,英国（,2003,年,）,VAMC,（,2003,年）,荷兰（,2002,年）,已经使用,GC,治疗，,GC,剂量,5mg/d,未特定说明,未特定说明,未特定说明,一般措施,+,+,+,未特定说明,补充钙和维生素,D,+,+,+,未特定说明,使用二磷酸盐前行,BMD,检查,+,+,+,未特定说明,使用二磷酸盐的,T-score,-1,-1.5,未特定说明,未特定说明,表,4,四种指南的异同,GIOP,各国防治指南,2006,2012,2001,、,2010,2013,ACR 2010,与,ACR 2001,比较,2001,版,2010,版,激素治疗剂量及疗程,疗程,3,个月，,剂量,5mg/,天,所有剂量范围，任何疗程（包括小于,1,个月的激素治疗）,骨折风险评估,无,使用,FRAX,评估骨折绝对风险,，并将患者划分为高危、中危和低危,生活方式干预,所有患者,所有患者,药物治疗适应人群,BMD,异常（,T,值,7.5mg3,个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum 2001;44:1496503,JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care 62(11):1515-1526,ACR 2010,：证据水平分级,分级,证据,A,data were derived from multiple RCTs or a meta-analysis,B,data were derived from a single RCT or nonrandomized study,C,data were derived from consensus,expert opinion,or case series.,JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care 62(11):1515-1526,一般措施,评估骨折风险,治疗药物,分级分类治疗,ACR 2010,：,GIOP,的评估时机要前移,JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care 62(11):1515-1526,所有的剂量,使用,3,个月或预期使用,3,个月,（证据水平,C,级）,生活方式的调整,建议和评估（,17,条推荐意见）,患者接受,任何剂量或,疗程,3,个,月,的,GC,治疗，均推荐,补充,钙和,维生素,D,(800-1000IU/,天相当于,20-25g/,天,),。,强调,钙和维生素,D,的基础治疗地位,JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care 62(11):1515-1526,积极推荐,FRAX,工具评估患者风险,骨密度不再被认为是,GIOP,唯一可依赖的判断骨折风险的指标,2007,年,WHO,推荐,FRAX,作为骨折绝对风险的评估工具,预测患者,10,年发生骨折的风险，适用于,40-90,岁,基本条件,年龄,性别,体重,身高,骨折风险因子,父母髋骨骨折史,是否吸烟,服用激素量,是否患类风湿关节炎,是否存在继发性骨质疏松,每日饮酒量,股骨颈骨密度,综合评估，计算出骨折相对风险,Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al