09药物流行病学与药物不良反应监测

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第五章,药,药物流行,病,病学与药,品,品不良反,应,应监测,Pharmacoepidemiolgyand,drugs adverse reactionsmonitoring,11/9/2022,1,第一节,药,药,物,物流行病,学,学概述,一、发展,背,背景及过,程,程,两千多年,前,前：我国医药,文,文献中就,有,有药毒同,源,源的记载,。,。,近几十年,：,：真正注意,到,到药品的,安,安全性。,医学史中,也,也记载着,多,多次由药,物,物造成致,病,病、致残,、,、,致死的事,件,件，给人,们,们留下了,沉,沉痛教训,。,。,11/9/2022,2,1.,震,震,惊,惊,世,世,界,界,的,的,“,“,反,反,应,应,停,停,事,事,件,件,”,”60,年,年,代,代,初,初,期,期,，,，,德,德,国,国,、,、,加,加,拿,拿,大,大,、,、,日,日,本,本,、,、,欧,欧,洲,洲,、,、,澳,澳,洲,洲,、,、,南,南,美,美,洲,洲,等,等17,国,国,的,的,妊,妊,娠,娠,妇,妇,女,女,用,用,沙,沙,立,立,度,度,胺,胺,（,（Thalidomide,）,）,即,即,反,反,应,应,停,停,治,治,疗,疗,妊,妊,娠,娠,呕,呕,吐,吐,造,造,成,成,畸,畸,形,形,婴,婴,儿,儿,，,，,全,全,部,部,长,长,骨,骨,缺,缺,损,损,，,，,如,如,无,无,臂,臂,和,和,腿,腿,，,，,形,形,同,同,海,海,豹,豹,“,“,海,海,豹,豹,肢,肢,畸,畸,形,形,”,”,共,共10000,余,余,例,例,，,，,其,其,中,中,德,德6000,例,例,，,，,日,日1000,例,例,11/9/2022,3,11/9/2022,4,11/9/2022,5,11/9/2022,6,2. 美国,：,：,30年代：,磺,磺胺酏（yi)剂引起,肾,肾功能衰竭,致,致107人,死,死亡；,1937年,田,田纳西Massengill公,司,司用二甘醇,（Diethyleneglycol）代替,乙,乙醇和糖制,备,备磺胺酏,剂，服药后,致,致107例,死,死亡，尸检,表,表明肾脏严,重,重损,害，死于尿,毒,毒症，主要,是,是二甘醇在,体,体内经氧化,代谢成草酸,致,致肾损害所,致,致。,11/9/2022,7,2.美国,40年代初,：,：数千例婴,儿,儿晶体后纤,维,维增生症而,失,失明。,经流行病学,研,研究，查明,该,该病与早产,儿,儿,吸入高浓度,的,的氧有关系,。,。以后减低,氧,氧,的浓度即减,少,少了此病的,发,发生。,11/9/2022,8,2. 美国,：,：,50年代初,：,：孕激素（,黄,黄体酮、安,宫,宫黄体酮）,与,与女婴外生,殖器男性化,药,药害。 1950年美,霍,霍普金斯大,学,学医,院妇产科和,内,内分泌（儿,科,科）发现不,少,少女婴、,女童外生殖,器,器男性化，,医,医生以为是,阴,阴阳人。,直,到,到,青,青,春,春,期,期,时,时,女,女,性,性,特,特,征,征,明,明,显,显,，,，,手,手,术,术,探,探,查,查,发,发,现,，,，,内,内,分,分,泌,泌,系,系,统,统,为,为,女,女,性,性,。,。,经,经,流,流,行,行,病,病,学,学,调,调,查,查,发,发,现,，,，600,多,多,名,名,畸,畸,形,形,女,女,婴,婴,的,的,母,母,亲,亲,在,在,妊,妊,娠,娠,期,期,均,均,使,使,用,用,过,孕,孕,激,激,素,素,保,保,胎,胎,有,有,关,关,。,。,11/9/2022,9,2.,美,美,国,国,：,：,1955,年,年,：,：,脊,脊,髓,髓,灰,灰,质,质,炎,炎,疫,疫,苗,苗,病,病,毒,毒,灭,灭,活,活,不,不,完,完,全,全,引,引,起,起,上,上,百,例,例,麻,麻,痹,痹,型,型,脊,脊,髓,髓,灰,灰,质,质,炎,炎,。,。,11/9/2022,10,3.,日,日,本,本,：,：,60,年,年,代,代,末,末,，,，,氯,氯,碘,碘,羟,羟,喹,喹,（,（Clioquinol,）,）,致,致11000,多,多,人,人,亚,亚,急,急,性,性,脊,脊,髓,髓,视,视,神,神,经,经,病,病,（,（SMON,）,）,。,。,早,早,在,在1933,年,年,，,，,日,日,本,本,利,利,用,用,氯,氯,碘,碘,羟,羟,喹,喹,治,治,疗,疗,阿,阿,米,米,巴,巴,药,药,上,上,市,市,，,，,后,后,又,又,发,发,现,现,本,本,品,品,可,可,治,治,疗,疗,与,与,预,预,防,防,旅,旅,行,行,者,者,腹,腹,泻,泻,。,。60,年,年,代,代,末,末70,年,年,代,代,初,初,出,出,现,现,许,许,多,多,亚,亚,急,急,性,性,脊,脊,髓,髓,视,视,神,神,经,经,病,病,，,，,严,严,重,重,者,者,失,失,明,明,。,。1967,年,年,日,日,政,政,府,府,成,成,立,立,专,专,门,门,委,委,员,员,会,会,（,（,药,药,理,理,学,学,，,，,神,神,经,经,药,药,理,理,学,学,，,，,神,神,经,经,病,病,学,学,，,，,流,流,行,行,病,病,学,学,，,，,统,统,计,计,学,学,等,等,专,专,家,家64,人,人,）,）,进,进,行,行,流,流,行,行,病,病,等,等,调,调,查,查,，,，,弄,弄,清,清,氯,氯,碘,碘,羟,羟,喹,喹,与,与SMON,因,因,果,果,关,关,系,系,。,。,前,前,后,后11000,人,人,受,受,害,害,、,、,死,死,亡,亡,数,数,百,百,人,人,，,，,最,最,后,后,制,制,药,药,企,企,业,业,赔,赔,偿,偿1195,亿,亿,日,日,元,元,。,。,11/9/2022,11,4.,德国：1884年接,种,种天花,疫,疫苗因,污,污染人,血,血引起200,例,例肝炎,。,。,北美和,南,南美：1944年因,接,接种黄,热,热病疫,苗,苗发生,数,数百例,肝,肝炎。,11/9/2022,12,70年,代,代80年代,：,：温州,市,市用四,咪,咪唑,（Tetramizole,）,）引发,迟,迟发性,脑,脑,病。此,病,病在温,州,州市流,行,行20,多,多,年，原,因,因不明,“,“脑炎,”,”数百,例,例，,全国其,他,他11,个,个省市,也,也报告,了,了四,咪唑和,左,左旋米,唑,唑引起,“,“脑,炎”300多,例,例，经,调,调查引,起,起迟发,性脑炎,发,发病率,（,（4.58/,百,百万）,虽不算,高,高，但,可,可致残,致,致死，,1982年国,家,家卫生,部,部宣布,淘,淘汰四,咪唑后,“,“脑炎,”,”发病,率,率急剧,下,下降。,5.中,国,国,11/9/2022,13,90,年,年代,：,：据,统,统计,，,，我,国,国由,于,于药,物,物致,聋,聋、,致,致哑,儿,儿童,达180,余,余万,人,人,药,药物,致,致耳,聋,聋占60,，,约,约100,万人,并,并每,年,年以24万,递,递增,。,。,原,原因,主,主要,是,是抗,生,生素,致,致聋,，,，氨,基,基甙,素,素（,包,包,括庆,大,大霉,素,素，,卡,卡那,霉,霉素,等,等）,占,占80,。,。新,霉素,滴,滴耳,，,，冲,洗,洗伤,口,口也,可,可致,耳,耳聋,，,，红,霉,霉,素，,万,万古,霉,霉素,，,，多,粘,粘菌,素,素B,，,，阿,斯,斯匹,林,林等,均可,发,发生,耳,耳毒,性,性。,5.,中,中国,11/9/2022,14,随着,药,药物,品,品种,现,现数,量,量的,不,不断,增,增加,，,，药,物,物评,价,价与,药,药事,管,管理,发,发展,成,成为,需,需要,1956,年,年瑞,典,典首,先,先开,设,设以,了,了临,床,床药,理,理专,业,业。,经,经过20,多,多年,的,的努,力,力。,临,临床,药,药理,学,学已,成,成为,一,一门,成,成熟,的,的专,业,业。,其,其主,要,要职,能,能之,一,一是,监,监测,药,药物,不,不良,反,反应,1983,年,年英,国,国药,物,物研,究,究中,心,心提,出,出了,药,药物,流,流行,病,病学,11/9/2022,15,二、,药,药物,流,流行,病,病学,的,的定,义,义,药物,流,流行,病,病学,是,是研,究,究人,群,群药,物,物的,应,应用,及,及效,果,果，,为,为安,全,全、,有,有效,、,、经,济,济、,合,合理,地,地进,行,行药,物,物治,疗,疗提,供,供依,据,据。,研究,对,对象,是,是人,群,群。,11/9/2022,16,三、药物,流,流行病学,的,的主要任,务,务,1. 新,药,药上市前,研,研究,（premarketing studies ofnewdrug),临床前药,理,理：研究目的,是,是阐明药,物,物作用的,靶,靶器官、,主,主要药理,作,作用、对,机,机体重要,系,系统的影,响,响、代谢,规,规律。,临床前毒,理,理：研究提供,药,药物的安,全,全剂量范,围,围、药物,毒,毒性作用,的,的靶器官,及,及毒性的,可,可逆性。,11/9/2022,17,新药临床,研,研究（试,验,验）,我国目前,分,分三期,期临床,试,试验：包括药物,耐,耐受试验,和,和人体初,步,步药代动,力,力学。,期临床,试,试验：分为随机,对,对照试验,和,和扩大临,床,床试验,阶,阶段,临床试验,：,：,期相当国,际,际上的,期,期，在新,药,药上市后,的,的试产期,内,内进一步,考,考察该新,药,药的疗效,、,、不良反,应,应和适应,症,症。,这些研究,也,也是药政,管,管理管理,部,部门批准,药,药物试产,的,的科学依,据,据之一。,11/9/2022,18,NewDrugDevelopmentTimeline,Pre-ClinicalTesting,Research&Development,ClinicalResearch& Development,NDAReview,Post-MarketingSurveillance,Range:1-3yearsAverage:18months,InitialSynthesis,AnimalTesting,Range:2-10years,Average:5 years,Range:2months-7years,Average:24months,Adverse Reaction Reporting,Surveys/Sampling/Testing,Inspections,Phase1,Phase2,ShortTerm,Long-Term,Phase3,30-DaySafety Review,NDASubmitted,NDAApproved,FDATime,IndustryTime,Source: FDA,11/9/2022,19,Clinicaltesting on human beings,PhaseI (healthy volunteers),20-80subjects,Goal,Identifymost commonadverse effects,Identifysafe dosagerange,Absorption,distribution, metabolization,excretion, duration in humans,FDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved,11/9/2022,20,Clinicaltesting on human beings,PhaseII,100-300 patients,Goal,Establishsafety andefficacyofsubstanceinpatientswithdisease or condition,FDA/IRB involved,11/9/2022,21,Clinicaltesting on human beings,PhaseIII,1,000-3,000patient volunteers,Goal,Establishsafety andefficacyina largerpatient population,FDA/IRB involved,11/9/2022,22,2 药物不,良,良反应监测,欧洲国家称,上,上市后药物,监,监测，以1964年英,国,国黄卡制度,的,的问世面而,诞,诞生。,11/9/2022,23,黄卡系统（Yellow Card Ststem）,自1961,年,年“反应停,”,”事件后，,英,英国于1963年设立药品安全委员会,。,。1964,年,年以来实行ADR自发,呈,呈报制度即,黄,黄卡系统，,采,采用黄色卡,片,片以提高医,务,务人员对ADR的警惕,性,性。,黄卡发至全,国,国医院及开业医师,，,，以此作为,药,药品上市后,监,监测一种手,段,段。药厂在,法,法律上有义,务,务将有关药,物,物的任何不,良,良反应上报CSM，对,老,老药报严重,的,的、罕见的,不,不良反应，,对,对新药要求,报,报所有不良,反,反应，对同,时,时服用多种,药,药无法确定,何,何药为可疑,药,药时，所有,药,药都填上，,并,并经专家评,定,定，决定对,报,报告取舍，,有,有意义的报,告,告储存电脑,。,。重要的结,论,论经小组委,员,员会（Subcommittee,）,）讨论，主,席,席签字以“ADR专辑,”,”通报全国,。,。,11/9/2022,24,3 药物利,用,用研究,4 药物有,利,利作用研究,5 药物经,济,济学研究,11/9/2022,25,四、,药,药物,流,流行,病,病学,的,的主,要,要研,究,究方,法,法,一般,上,上市,前,前的,研,研究,常,常用,实,实验,性,性研,究,究，,上,上市,后,后的,研,研究,常,常用,观,观察,性,性研,究,究。,11/9/2022,26,五、,药,药物,流,流行,病,病学,的,的应,用,用,1.,快,快速,发,发现,用,用药,人,人群,中,中出,现,现的,不,不良,反,反应,。,。,2.,为,为人,群,群挑,选,选和,推,推荐,经,经过,科,科学,评,评价,的,的药,品,品。,3.,使,使药,品,品上,市,市后,监,监测,方,方法,规,规范,化,化和,实,实用,化,化。,4.,研,研制,药,药物,不,不良,反,反应,因,因果,关,关系,判,判断,流,流程,。,。,5.,研,研究,处,处方,药,药的,决,决策,因,因素,。,。,6.,对,对常,见,见病,用,用药,重,重点,研,研究,，,，推,动,动合,理,理用,药,药。,7.,促,促使,人,人群,合,合理,使,使用,抗,抗生,素,素，,控,控制,病,病原,菌,菌耐,药,药性,研,研究,。,。,11/9/2022,27,第二,节,节,药,药物,不,不良,反,反应,和,和药,源,源性,疾,疾病,的,的定,义,义和,分,分类,一、,药,药物,不,不良,反,反应,的,的严,重,重性,据国,外,外有,关,关文,献,献报,道,道，,药,药物,不,不良,反,反应,的,的发,生,生率,如,如下,：,：,（,（1,）,）住,院,院病,人,人：10%20%；,（2,）,）住,院,院病,人,人因,药,药物,不,不良,反,反应,死,死亡,者,者：,0.24%2.9%,；,；,（3,）,）因,药,药物,不,不良,反,反应,而,而住,院,院的,病,病人,：,：,0.3%,5.0%。,11/9/2022,28,药物,不,不良,反,反应,发,发生,频,频率,通,通常,如,如何,表,表示,？,？,国际,医,医学,科,科学,组,组织,委,委员,会,会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences,，,，,简,简称CIOMS）,推,推荐,用,用下,列,列术,语,语和,百,百分,率,率表,示,示药,物,物不,良,良反,应,应发,生,生频,率,率：,十,分,分,常,常,见,见,（,（,10%,）,）,，,，,常,见,见,（,（,1%,，,，10%,）,）,，,，,偶,见,见,（,（,0.1%,，,，1%,）,）,，,，,罕,见,见,（,（,0.01%,，,，0.1%,）,）,，,，,十,分,分,罕,罕,见,见,（,（0.01%,）,）,。,。,11/9/2022,29,药,物,物,不,不,良,良,反,反,应,应,：,：按,照,照WHO,国,国,际,际,药,药,物,物,监,监,测,测,合,合,作,作,中,中,心,心,的,的,规,规,定,定,，,，,药,药,物,物,不,不,良,良,反,反,应,应,（,（adversedrugreactions,简,简,称,称ADR,）,）,系,系,指,指正,常,常,剂,剂,量,量的,药,药,物,物,用,用,于,于,预,预,防,防,、,、,诊,诊,断,断,、,、,治,治,疗,疗,疾,疾,病,病,或,或,调,调,节,节,生,生,理,理,机,机,能,能,时,时,出,出,现,现,的,的,有,有,害,害,的,的,和,和,与,与用,药,药,目,目,的,的,无,无,关,关的,反,反,应,应,。,。,该,该,定,定,义,义,排,排,除,除,有,有,意,意,的,的,或,或,意,意,外,外,的,的,过,过,量,量,用,用,药,药,及,及,用,用,药,药,不,不,当,当,引,引,起,起,的,的,反,反,应,应,二,、,、,药,药,物,物,不,不,良,良,反,反,应,应,与,与,药,药,源,源,性,性,疾,疾,病,病,的,的,定,定,义,义,11/9/2022,30,药源性,疾,疾病：,由药物,诱,诱发而,出,出现的,人,人体某,个,个或几,个,个组织,器,器官功,能,能性改,变,变或器,质,质性损,害,害，并,且,且均有典型的,临,临床症,状,状，故亦,称,称其为,药,药物诱,发,发性疾,病,病（Drug-inducedDiscases),。,。,它的发,生,生与发,展,展与近,几,几十年,化,化学药,物,物种类,日,日益增,多,多，用,量,量不断,扩,扩大，,有,有着密,切,切的关,系,系。众,所,所周知,，,，在我,国,国建国,初,初期，,固,固定性,药,药疹极,为,为罕见,，,，随着,磺,磺胺类,药,药物的,大,大量应,用,用，至70年,代,代此型,药,药疹已,成,成常见,多,多发病,；,；过敏,性,性休克,在,在50,年,年代也,不,不多见,，,，自青,霉,霉素等,抗,抗生素,普,普遍应,用,用后已,属,属临床,常,常见危,象,象之一,。,。链霉,素,素与庆,大,大霉素,引,引起的,中,中毒性,耳,耳聋，,则,则更为,严,严重，,由,由于是,选,选择性,地,地损害,内,内耳的,位,位听神,经,经（耳,蜗,蜗与前,庭,庭），,致,致使患,者,者变为,终,终身残,废,废。,11/9/2022,31,ADR,所,所涉及,的,的表现1.药,物,物的副,作,作用（Side effects,）,）2.,药,药物的,毒,毒性作,用,用（Toxic effects,）,）3.,药,药物的,后,后遗反,应,应（Secondaryeffects）4.变态,反,反应（Allergicreaction）5.特,异,异质反,应,应（Idiosyncraticreaction,）,）6.,药,药物依,赖,赖性（Drug dependence,）,）7.,药,药物所,致,致双重,感,感染（superinfection）8.药,物,物的三,致,致作用,致,致,癌,癌作用,（,（Carcinogenic effect）,致,致,畸,畸作用,（,（Teratogeniceffect）,致,致突,变,变作用,（,（Mutagenicity）,11/9/2022,32,二、药,品,品不良,反,反应传,统,统分类,根据药,品,品不良,反,反应与,药,药理作,用,用的关,系,系，药,品,品不良,反,反应一,般,般分为,两,两类：A型反,应,应和B,型,型反应,。,。,A型反,应,应：为,药,药品本,身,身药理,作,作用的,加,加强或,延,延长，,一,一般发,生,生率较,高,高、容,易,易预测,、,、死亡,率,率也低,，,，如阿,托,托品引,起,起的口,干,干等。,B型反应：,与,与药品本身,的,的药理作用,无,无关，一般,发,发生率较低,但,但死亡率较,高,高，在具体,病,病人身上谁,会,会发生、谁,不,不会发生难,以,以预测，有,时,时皮肤试验,阴,阴性也会发,生,生，如青霉,素,素的过敏反,应,应等。,C型反应：,近,近年来，国,外,外一些专家,把,把一些潜伏,期,期长、用药,与,与反应出现,时,时间关系尚,不,不清楚的药,品,品不良反应,如,如致癌反应,，,，或者药品,提,提高常见病,发,发病率的反,应,应列为C型,反,反应，这种,分,分类方法的,应,应用还不普,遍,遍。,11/9/2022,33,药物不良反应类型,A,B,原因,药理作用增强所致,与正常药理作用无关的异常反应,和剂量的关系,有关,无关,预测,可以,不可,发生率,高,低,死亡率,低,高,包括,副作用、毒性反应、过度效应,变态反应和异质反应,11/9/2022,34,三、药品,不,不良反应,的,的新分类,9类,A类（augmented,）,）反应即,扩,扩大的反,应,应，是药,物,物对人体,呈,呈剂量相,关,关的反应,，,，它可根,据,据药物或,赋,赋形剂的,药,药理学和,作,作用模式,来,来预知。,这,这些反应,仅,仅在人体,接,接受该制,剂,剂时发生,，,，停药或,剂,剂量减少,时,时则可部,分,分或完全,改,改善。,B类（bugs反,应,应）反应,即,即由促进,某,某些微生,物,物生长引,起,起的不良,反,反应。该,类,类反应在,药,药理学上,是,是可预测,的,的，但与A类反应,不,不同，因,为,为其直接,的,的和主要,的,的药理作,用,用是针对,微,微生物体,而,而不是人,体,体。,C类（chemical）,反,反应即化,学,学的反应,，,，许多不,良,良反应取,决,决于药物,或,或赋形剂,的,的化学性,质,质而不是,药,药理学性,质,质。它们,以,以化学刺,激,激为基本,形,形式，这,就,就使得在,使,使用某制,剂,剂时，大,多,多数病人,会,会出现相,似,似的反应,。,。C类反,应,应的严重,程,程度主要,与,与起因药,物,物的浓度,而,而不是剂,量,量有关。,这,这些反应,不,不是药理,学,学可预知,的,的，但了,解,解起因药,物,物的生理,化,化学特性,还,还是可以,预,预测的。,11/9/2022,35,三、药品,不,不良反应,的,的新分类,9类,D类（delivery）,反,反应即给,药,药反应，,许,许多不良,反,反应是因,药,药物特定,的,的给药方,式,式而引起,的,的。这些,反,反应不依,赖,赖于制剂,成,成份的化,学,学或药理,性,性质，而,是,是因剂型,的,的物理性,质,质和（或,）,）给药方,式,式而发生,。,。这些反,应,应不是单,一,一的，给,药,药方式不,同,同，不良,反,反应的特,性,性也必将,不,不同。其,共,共同的特,点,点是，如,果,果改变给,药,药方式，,不,不良反应,即,即可停止,发,发生。,E类（exit）,反,反应即撤,药,药反应，,通,通常所说,的,的撤药反,应,应是生理,依,依赖的表,现,现。它们,只,只发生在,停,停止给药,或,或剂量突,然,然减小后,。,。与其它,继,继续用药,会,会加重反,应,应的所有,不,不良反应,不,不同，该,药,药再次使,用,用时，可,使,使症状得,到,到改善。,反,反应的可,能,能性更多,与,与给药时,程,程而不是,剂,剂量有关,。,。此外，,虽,虽然这些,反,反应一定,程,程度上是,药,药理学可,预,预知的，,但,但撤药反,应,应的发生,也,也不是普,遍,遍的，许,多,多病人虽,然,然持续大,剂,剂量使用,也,也不一定,会,会发生此,类,类反应。,11/9/2022,36,三、药品,不,不良反应,的,的新分类,9类,F类（familial）,反,反应即家,族,族性反应,，,，某些不,良,良反应仅,发,发生在那,些,些由遗传,因,因子决定,的,的代谢障,碍,碍的敏感,个,个体中。,此,此类反应,不,不可混淆,于,于人体对,某,某种药物,代,代测能力,的,的正常差,异,异而发生,的,的反应。,有,有上述代,谢,谢障碍的,人,人群易发,生,生的不良,反,反应，在,无,无此障碍,的,的其它人,群,群中，不,管,管剂量多,大,大也不会,发,发生。,G类（genetotoxcity,）,）反应即,基,基因毒性,反,反应，许,多,多药物能,引,引起人类,的,的基因损,伤,伤。值得,注,注意的是,，,，有些是,潜,潜在的致,癌,癌物或遗,传,传毒物，,有,有些（并,非,非全部）,致,致畸物在,胎,胎儿期即,使,使遗传物,质,质受损。,11/9/2022,37,三,、,、,药,药,品,品,不,不,良,良,反,反,应,应,的,的,新,新,分,分,类,类,9,类,类,H,类,类,（,（hyPersensitivity,）,）,反,反,应,应,即,即,过,过,敏,敏,反,反,应,应,，,，,可,可,能,能,是,是,继,继A,类,类,反,反,应,应,后,后,最,最,常,常,见,见,的,的,不,不,良,良,反,反,应,应,、,、,类,类,别,别,很,很,多,多,，,，,均,均,涉,涉,及,及,免,免,疫,疫,应,应,答,答,的,的,活,活,化,化,。,。,它,它,们,们,不,不,是,是,药,药,理,理,学,学,上,上,可,可,预,预,测,测,的,的,也,也,不,不,是,是,剂,剂,量,量,相,相,关,关,的,的,、,、,因,因,此,此,，,，,减,减,少,少,剂,剂,量,量,通,通,常,常,小,小,会,会,改,改,善,善,症,症,状,状,，,，,必,必,须,须,停,停,药,药,。,。,U,类,类,（,（unclassified,）,）,反,反,应,应,即,即,未,未,分,分,类,类,反,反,应,应,，,，,为,为,机,机,制,制,不,不,明,明,的,的,反,反,应,应,。,。,11/9/2022,38,四、药源性,疾,疾病的分类,1.按病因,学,学分类：按,药,药物不良反,应,应的类型,引起的药源,性,性疾病进行,分,分类：,（1）A型,：,：,由药物本身,或,或/和其代,谢,谢物引起，,是,是药物固有,作,作用增强和,延,延伸，具剂,量,量依赖性、,可,可预测、发,生,生率较高，,死,死亡率较低,（2）B型,：,：,与药物固有,作,作用和剂量,无,无关，与特,异,异体质有关,，,，难以预测,，,，发生率低,，,，死亡率高,11/9/2022,39,2.病理分,类,类,（1）功能,性,性改变：抗胆碱和神,经,经节阻断药,引,引起动力性,肠,肠梗阻，利,血,血平引起心,动,动过缓,（2）器质,性,性改变：,炎症型：药物性皮炎,增生型：苯妥英钠引,起,起表皮乳突,消,消失,血管型：药物引起变,态,态反应时出,现,现的血管神,经,经性水肿,血管栓塞型,：,：造影剂引起,的,的血管栓塞,赘生型：药物致癌变,11/9/2022,40,3.按量效,关,关系分类,（1）量效,关,关系密切型(A型),（2）量效,关,关系不密切,型,型(B型),11/9/2022,41,4.按给药,剂,剂量及给药,方,方法分类,（1）与剂,量,量有关,（2）与剂,量,量无关,（3）与用,药,药方法有关,11/9/2022,42,5.,按,按药,理,理作,用,用及,发,发病,机,机制,（1,）,）与,药,药理,作,作用,相,相关,（2,）,）与,药,药理,作,作用,无,无关,（3,）,）药,物,物相,互,互作,用,用,（4,）,）药,物,物含,有,有杂,质,质,11/9/2022,43,第三,节,节药,物,物不,良,良反,应,应因,果,果关,系,系评,价,价依,据,据及,评,评价,方,方法,药物,不,不良,反,反应,迄,迄今,尚,尚未,制,制定,出,出统,一,一的,判,判断,标,标准,。,。,各国,根,根据,各,各自,的,的具,体,体情,况,况制,定,定相,应,应的,判,判断,原,原则,。,。,我国,卫,卫生,部,部药,物,物不,良,良反,应,应监,测,测中,心,心制,定,定的,原,原则,1、,开,开始,用,用药,时,时间,与,与可,疑,疑药,物,物不,良,良反,应,应的,出,出现,有,有无,合,合理,的时,间,间先,后,后关,系,系。,2、,可,可疑,药,药物,不,不良,反,反应,是,是否,符,符合,该,该药,品,品已,知,知的,药,药物,不,不良,反应,。,。,3、,可,可疑,药,药物,不,不良,反,反应,能,能否,为,为用,药,药作,用,用、,病,病人,的,的临,床,床状,况或,其,其他,疗,疗法,的,的影,响,响来,解,解释,。,。,4、,停,停药,或,或减,量,量后,，,，可,疑,疑药,物,物不,良,良应,反,反是,否,否消,失,失或,减,减轻,5、,再,再次,接,接触,同,同样,药,药品,后,后，,同,同样,反,反应,是,是否,重,重新,出,出现,。,。,11/9/2022,44,三、药品,不,不良反应,因,因果关系,评,评定方法,（一）微,观,观评价方,法,法：五级,法,法和计分,法,法：,五级法依,据,据：表：,11/9/2022,45,等级,问题,肯定,很可能,可能,可疑,不可能,1.开始用药时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系。,2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型。,3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释。,4.停药后或减量后，反应是否减轻或消失。,5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应。,？,？,？,11/9/2022,46,计分推算,法,法：,依据：表,：,：,11/9/2022,47,问 题,是,否,不知道,得分,1.关于此不良反应,以前是否曾有报告？,+1,0,0,2此不良反应是否发生在给予可疑药物之后？,+2,-1,0,3此不良反应是否在停用该药后或给予拮抗剂后改善？,+1,0,0,4停药后再度给予该药,不良反应是否又发生？,+2,-1,0,5.是否有其它因素可能引起此不良反应？,-1,+2,0,6给予安慰剂后,此不良反应是否也会再发生？,-1,+1,0,7该药物血中浓度是否已达中毒浓度？,+1,0,0,8药物剂量与不良反应程度是否成正比？,+1,0,0,9病人是否曾对此药或类似药物产生过相同之不良反应？,+1,0,0,10是否有客观事实证明此反应？,+1,0,0,11/9/2022,48,9分,极可,能,能,5-8,分,分可,能,能,1-4,分,分稍,有,有可能,0分,可疑,评分,11/9/2022,49,（二）,宏,宏观观,评,评价方,法,法,信号出,现,现期,信号加,强,强期,信号评,价,价期,11/9/2022,50,第四节,药,药品,不,不良反,应,应监测,方,方法和,报,报告系,统,统,为何要,进,进行药,物,物不良,反,反应监,测,测？,11/9/2022,51,药物上,市,市后监,测,测的必,要,要性,药品在,上,上市前,虽,虽然已,经,经过动,物,物实验,和,和临床,试,试验，,但,但这些,试,试验不,足,足以保,证,证药物,的,的安全,性,性，,原因：,一是动,物,物与人,存,存在种,属,属差异,，,，人体,上,上发生,的,的不良,反,反应有,些,些在动,物,物身上,不,不能表,现,现出来,；,；,二是由于临,床,床试验病例,少,少、试验过,程,程短、对试,验,验对象的选,择,择和用药条,件,件控制严格,、,、以及试验,目,目的单纯等,，,，对药物不,良,良反应(ADR)发生,率,率低（少于1）及在,特,特殊人群中,才,才能发生的,不,不良反应不,易,易被发现。,因此，人们,普,普遍认为，,动,动物实验和,临,临床试验虽,然,然十分重要,，,，但过多的,试,试验无助于,进,进一步了解,药,药物临床安,全,全性，而加,强,强药品上市,后,后的安全性,监,监测，有利,于,于及时发现,各,各种类型的,不,不良反应，,特,特别是严重,的,的罕见的不,良,良反应及其,发,发生频率。,所,所以，应强,化,化上市药品,的,的安全性临,测,测以保障公,众,众用药安全,。,。,11/9/2022,52,年WHO制订,了,了一项有10个国家参,加,加的国际药,物,物监测合作,试,试验计划，,在,在美国弗吉,尼,尼亚洲的亚,历,历山大城设,立,立了WHO,协,协作组，,1970年,WHO,决定在日内,瓦,瓦设立一永,久,久性的组织,名,名为WHO,药,药物监测中,心,心。,1997年WHO国际,药,药物监测合,作,作中心更名,为,为乌普沙拉,监,监测中心（UMC）地,点,点设在瑞典,的,的乌普萨拉,。,。,国际药,不良反应的,监,监测,情况,11/9/2022,53,我国药,不良反应的,监,监测,情况1984年上海,医,医科大学药,学,学院及临床,药,药理研究所,进,进行试点，,先,先后在上海9所医院的,选,选择性病房,对,对1200,名,名住院病人,进,进行3个月,1年的ADR监察。1985.5由中国,药,药学会、中,华,华医学会、,中,中华护理学,会,会等3个上,海,海分会联合,召,召开“上海,市,市医院ADR监测专题,讨,讨论会”。,以,以后几年中,，,，上海华东,、,、华山、儿,科,科医院分别,召,召开分科学,术,术会，逐渐,扩,扩大、逐步,网,网络化。1987.12卫生部,颁,颁布“卫生,部,部ADR监,察,察试点工作,方,方案” 指,定,定上海、北,京,京等10所,医,医院于1988年开展ADR监察,试,试点工作，1989年,召,召开ADR,监,监察试点工,作,作总结会。1989.11成立,卫,卫生部ADR监察中心,，,，首批参加,监,监察单位有,北,北京、上海,、,、广东、哈,尔,尔滨、湖北,、,、解放军总,后,后卫生部等14个单位,，,，1994,年,年10月已,发,发展26个,省,省、市、自,治,治区共66,个,个医疗单位,，,，并举行多,次,次会议,11/9/2022,54,近,年,年,来,来,，,，,国,国,际,际,药,药,物,物,监,监,测,测,工,工,作,作,的,的,队,队,伍,伍,正,正,在,在,日,日,益,益,壮,壮,大,大,，,，,一,一,些,些,制,制,药,药,企,企,业,业,和,和,药,药,学,学,研,研,究,究,工,工,作,作,者,者,也,也,参,参,予,予,了,了ADR,监,监,测,测,工,工,作,作,，,，,并,并,通,通,过,过,实,实,验,验,研,研,究,究,和,和,药,药,物,物,流,流,行,行,病,病,学,学,调,调,查,查,研,研,究,究,对,对ADR,信,信,号,号,进,进,行,行,深,深,入,入,的,的,分,分,析,析,和,和,评,评,估,估,。,。ADR,监,监,测,测,的,的,范,范,围,围,已,已,扩,扩,大,大,至,至,传,传,统,统,草,草,药,药,的,的,安,安,全,全,性,性,、,、,药,药,物,物,毒,毒,理,理,学,学,以,以,及,及,对,对,药,药,物,物,安,安,全,全,性,性,作,作,持,持,续,续,观,观,察,察,。,。,此,此,外,外,，,，UMC,正,正,在,在,按,按,照,照,“,“,埃,埃,利,利,斯,斯,宣,宣,言,言,”,”,关,关,于,于,促,促,进,进,药,药,物,物,安,安,全,全,信,信,息,息,交,交,流,流,的,的,精,精,神,神,，,，,进,进,一,一,步,步,拓,拓,展,展,药,药,物,物,安,安,全,全,信,信,息,息,工,工,作,作,。,。,11/9/2022,55,北,京,京,地,地,区,区ADR,报,报,表,表,分,分,析,析(1993,1999,年,年),自1993,年,年,北,北,京,京ADR,监,监,察,察,中,中,心,心,成,成,立,立,以,以,来,来,，,，,共,共,有,有119,家,家,医,医,院,院,先,先,后,后,向,向,中,中,心,心,呈,呈,报,报ADR,报,报,表,表,。,。1993,年,年,有,有20,家,家,医,医,院,院,报,报,告,告ADR,，,，,以,以,后,后,每,每,年,年,以,以35%,的,的,速,速,率,率,递,递,增,增,，,，,到,到1999,年,年,报,报,告,告ADR,的,的,医,医,院,院,达,达119,家,家,。,。,其,其,中,中,卫,卫,生,生,部,部,和,和,北,北,京,京,市,市,属,属,医,医,院,院,共,共36,家,家(30.2%),，,，,区,区,级,级,以,以,下,下,的,的,医,医,院,院42,家,家(35.3%),，,，,厂,厂,矿,矿,院,院,校,校,职,职,工,工,医,医,院,院35,家,家(29.4%),，,，,部,部,队,队,医,医,院,院6,家,家(5.1%),。,。,ADR监测,的,的成效：北,京,京地区为例,11/9/2022,56,11/9/2022,57,11/9/2022,58,引起ADR的,药,药物,分,分类,ADR药品分类,例次(%),ADR药品分类,例次(%),抗菌药物,2975(48.2),抗肿瘤药,109(1.8),中成药,824(13.4),免疫调节剂,88(1.4),循环系统用药,588(9.5),血液系统用药,78(1.3),解热镇痛药,588(9.5),消化系统用药,73(1.2),生物制品类,222(3.6),其他,484(7.8),激素类药物,139(2.3),总计,6168,11/9/2022,59,给药,途,途径,与,与ADR,发,发生,的,的关,系,系,给药途径,例数,口服,2997,46.2%,静脉注射,2890,44.6%,肌肉注射,317,4.9%,局部给药,76,1.2%,透皮给药,61,0.9%,皮下注射,31,0.5%,其他途径,143,2.2%,11/9/2022,60,表.ADR,的,的,主,主,要,要,临,临,床,床,表,表,现,现,及,及,其,其,严,严,重,重,程,程,度,度,临床表现,例次,重型病例(%),死亡病例(%),过敏反应,3912,132(3.4%),18(0.5%),胃肠道疾病,347,16(4.6%),5(1.4%),神经系统损害,341,17(5.0%),2(0.6%),肝胆疾病,335,16(4.8%),6(1.8%),血管损害,163,0,0,血液系统损害,158,5(%),0,心脏损害,113,17(15.0%),5(4.4%),耳及听力损害,101,0,0,11/9/2022,61,泌尿系统损害,80,20(25%),7(8.8%),内分泌系统损害,58,2(3.4%),0,精神系统异常,54,2(%),0,呼吸系统疾病,40,0,0,生殖系统损害,40,0,0,眼及视力损害,40,0,0,骨关节病变,31,0,0,鼻、口腔及嗅味觉损害,5,0,0,其他表现,82,2(2.4%),0,总计,5900,229(3.9%),43(0.7%),11/9/2022,62,中,药,药,的,的,不,不,良,良,反,反,应,应,人,们,们,通,通,常,常,认,认,为,为,中,中,药,药,为,为,天,天,然,然,药,药,，,，,其,其,毒,毒,副,副,作,作,用,用,发,发,生,生,率,率,及,及,其,其,严,严,重,重,程,程,度,度,均,均,低,低,于,于,西,西,药,药,。,。,近,近,年,年,来,来,，,，,随,随,着,着,人,人,们,们,对,对,药,药,物,物,不,不,良,良,反,反,应,应,监,监,测,测,力,力,度,度,地,地,加,加,强,强,，,，,也,也,逐,逐,渐,渐,发,发,现,现,了,了,中,中,药,药,的,的,不,不,良,良,反,反,应,应,。,。,中,中,药,药,的,的,不,不,良,良,反,反,应,应,不,不,仅,仅,来,来,自,自,中,中,药,药,本,本,身,身,，,，,而,而,且,且,中,中,药,药,制,制,剂,剂,也,也,能,能,产,产,生,生,不,不,良,良,反,反,应,应,。,。,FDA,消,消息：,美,美国食,品,品和药,物,物管理,局,局（FDA）2001年6,月,月20,日,日宣布,终,终止使,用,用含马,兜,兜铃酸,的,的13,种,种中药,产,产品，,因,因其可,能,能损害,人,人们健,康,康。,在某些,植,植物和,药,药材中,存,存在的,马,马兜铃,酸,酸（AristolochicAcid）有,肾,肾毒性,并,并是一,种,种强致,癌,癌物。,这,这种化,学,学物质,可,可引起,严,严重肾,损,损害并,且,且一些,严,严重肾,损,损害事,件,件与使,用,用含马,兜,兜铃酸,的,的产品,有,有关。,另,另外，,患,患者肾,癌,癌危险,的,的增加,与,与使用,含,含马兜,铃,铃酸的,产,产品有,关,关联,。,。,11/9/2022,63,一、药,品,品不良,反,反应的,监,监测方,法,法,病例报,告,告和病,例,例系列,自愿呈,报,报系统,安全趋,势,势分析,病例对,照,照研究,队列研,究,究,Meta分析,法,法,11/9/2022,64,病例报,告,告和病,例,例系列,我国药,品,品不良,反,反应监,测,测现状:,截止到,目,目前病,例,例报告,累,累计数,量,量已逾120,万,万份！,11/9/2022,65,自愿呈,报,报系统(,Spontaneousreportingsystem,),由国家,或,或地区,设,设立专,门,门的药,物,物不良,反,反应监,察,察中心,，,，负责,收,收集、,整,整理、,分,分析由,医,医疗机,构,构和药,品,品的生,产,产与经,营,营企业,自,自发呈,报,报的药,物,物不良,反,反应报,告,告，并,反,反馈相,关,关信息,。,。,优点是,简,简单易,行,行、监,测,测覆盖,面,面大，,不,不足之,处,处在于,有,有漏报,现,现象。,11/9/2022,66,安全趋势分,析,析,11/9/2022,67,病例对照研,究,究,通过调查一,组,组发生了某,种,种药物不良,事,事件的人群,（,（病例）和一组未,发,发生该药物,不,不良事件的,人,人群（对照），了解过,去,去有无使用,过,过（或暴露,于,于）某一可,疑,疑药物的历,史,史，然后比,较,较两组暴露,于,于该药物的,百,百分比（暴,露,露比），以,验,验证该药物,与,与这种药物,不,不良事件间,的,的因果关系,。,。,11/9/2022,68,队列研究,将人群按是否使用,某,某药物分为暴露组与非暴露,组，然后对两,组,组人群都同,样,样地追踪随,访,访一定时,期，观察在,这,这一时期内,两,两药物不良,事,事件的发生,率，从而验,证,证因果关系,的,的假设。,常用和有效,的,的药物流行,病,病学方法，,有,有回顾性和,前,前瞻性研究,两,两种。,回顾性研究,用,用来分析、,确,确定药物最,常,常见的不良,反,反应、各种,不,不良反应的,发,发生率、促,进,进不良反应,发,发生的因素,。,。,前瞻性研究,能,能定向地、,有,有目的地持,续,续随访病人,而,而能收集到,全,全部资料,。,。,队列研究不,能,能发现罕见,的,的不良反应,。,。,11/9/2022,69,Meta,分,分析法,Meta,分,分析，又,称,称“荟萃,分,分析”，,“,“元分析,”,”、“综,合,合分析”,，,，也有人,翻,翻译为“,分,分析的分,析,析”、“,资,资料的再,分,分析”等,。,。Meta分析,可,可简单归,纳,纳为定量,的,的系统评,价,价。,Meta,分,分析是汇,总,总多个研,究,究的结果,并,并分析评,价,价其合并,效,效应量的,一,一系列过,程,程，包括,提,提出研究,问,问题、制,定,定纳入和,排,排除标准,、,、检索相,关,关研究、,汇,汇总基本,信,信息、综,合,合分析并,报,报告结果,等,等。Meta分,析,析可以用,于,于分析危,险,险因素较,弱,弱，但为,公,公众所关,心,心的重要,健,健康问题(如被动,吸,吸烟与肺,癌,癌、低剂,量,量辐射与,白,白血病、,避,避孕药与,乳,乳腺癌等)； 可,以,以得到危,险,险因素,定,定量化的,综,综合效应(如标准,化,化死亡比,、,、相对危,险,险比)；,还,还可用于,较,较复杂的,剂,剂量反应,关,关系研究,及,及诊断试,验,验研究的,综,综合分析,。,。,11/9/2022,70,Meta,分,分析能解,决,决的问题,一、放大,统,统计功效Meta分析通,过,过整合大,量,量的临床,研,研究报告,，,，增加了,样,样本量，,增,增加了结,论,论的统计,功,功效。,二,二、解决,临,临床分歧,意,意见由,于,于研究结,果,果具有偶,然,然性，且,每,每个研究,者,者所开展,的,的具体研,究,究可能会,因,因局部样,本,本等问题,，,，使每个,研,研究者的,研,研究结果,都,都可能不,一,一致，甚,至,至相反。,例,例如，,对,对“低蛋,白,白饮食是,否,否会减缓,慢,慢性肾功,能,能衰竭的,进,进展”这,一,一问题，,小,小样本临,床,床对照研,究,究中结果,并,并不一致,。,。Kasiske,等,等检索1980一1996,年,年的相关,文,文献23,篇,篇，涉及1919,例,例病人，,通,通过对这23篇临,床,床研究进,行,行Meta分析，,证,证明低蛋,白,白饮食确,实,实能减缓,慢,慢性肾功,能,能的进展,速,速度。,三,三、增强,疗,疗效的可,靠,靠性和客,观,观性经Meta,分,分析后证,明,明对成千,上,上万例患,者,者都有效,，,，当然要,比,比几十例,报,报告更有,说,说服力。,四,四、引,出,出新见解Meta分析的,结,结果有时,会,会出现一,些,些临床研,究,究者事先,想,想不到的,结,结果。,例,例如发现,中,中青年女,性,性用药物,降,降血压对,健,健康不一,定,定有利，,就,就是从几,种,种降压药,的,的远期疗,效,效的Meta分析,亚,亚组中得,出,出的结论,。,。,11/9/2022,71,Meta,分,分,析,析,的,的,缺,缺,陷,陷,和,和,不,不,足,足,一,一,、,、,方,方,法,法,自,自,身,身,的,的,缺,缺,陷,陷Meta,分,分,析,析,最,最,致,致,命,命,的,的,缺,缺,陷,陷,在,在,于,于,它,它,是,是,观,观,察,察,，,，,而,而,不,不,是,是,具,具,体,体,临,临,床,床,研,研,究,究,。,