药理学药物效应动力学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 药物作用的基本作用,第,三,章 药物效应动力学,药物作用：也称药物效应、生物活性、药物反应，,指药物引起机体生理生化机能或形态的变化。,药物作用与药物效应区别：,药物作用,是药物与机体组织间的原发作用；,药物效应,是药物原发作用所起的机体机能或形态的改变,一、药物作用方式和类型,（一）药物的作用方式,1、局部作用：,未被吸收的药物在用药部位所呈现的作用。,如:碘酊的皮肤消毒作用、碳酸氢钠中和胃酸等。,2、吸收作用：,药物被吸收后随血液分布到组织器官所发生的作用。,如：硝酸甘油抗心绞痛、阿司匹林解热镇痛等。,（二）对因治疗和对症治疗,1、对因治疗（治本）：,用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。,如抗生素消除体内致病菌。,2、对症治疗（治标）：,用药目的在于改善症状。,如利尿药利水消肿。,（三）原发作用和继发作用,1、原发作用（直接作用）：,药物通过直接接触组织细胞所引起的作用。,如,口服地高辛的强心作用。,2、继发作用（间接作用）：,药物通过体液、神经调节（反馈）引起的作用。,如,口服地高辛的利尿作用。,（四）药物的作用性质,1、调节作用：,兴奋（亢进）：,凡能使机体原有功能水平提高的，过度兴奋转入衰竭。,抑制：,凡能使机体原有功能活动减弱的，深度抑制称,麻痹。,2、抗病原体及抗肿瘤：,杀灭或抑制病原体，使病原体（包括细菌、病毒、寄生虫等）引起的感染性疾病得到控制；抑制肿瘤细胞繁殖或破坏肿瘤细胞达到治疗癌症目的,3、补充不足（补充治疗）：,2、特点：,二、药物作用的特异性、选择性：,（一）药物作用的特异性,（二）药物作用的选择性,1、药物作用的选择性：,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；,选择性低的药物，应用时针对性不强，不良反应较多，但作用范围广,2、特点：,选择性与剂量密切相关，一般药物在较小剂量或常用量时选择性较高，随着剂量增加，选择性降低，中毒量时可产生更广泛作用。如苯巴比妥随着剂量增加，可依次产生,镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫、麻醉，最后麻痹中枢，可引起死亡,。,二、药物作用的特异性、选择性：,（一）药物作用的特异性,（二）药物作用的选择性,3、产生原因：,药物的化学结构、机体（包括病原体）的组织结构及生化功能、药物在体内的分布、药物与受体结合及组织器官对药物的敏感性,三、不良反应,不良反应包括：,副反应、毒性反应、后遗效应、停药,反应、变态反应、特异质反应、继发反应,药源性疾病：,是由于药物所引起的、较严重、较难恢,复的不良反应。如,GM,引起的,N,性耳聋。,不良反应：,凡不符合用药目或产生对患者不利的作用。,1、副反应（副作用）,：,药物在常用量（治疗量）下,发生 的与治疗目的无关的反应。,随着用,药目的的不同，副作用与防治作用在一,定条件下可互相转化。,是药物固有的作用。,特点：,可以预料，难以避免。,产生的原因：,药物的选择性低，作用范围广。,2、毒性反应：,指用药时间过长、用药剂量过大而引 起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性。,3、变态反应（过敏反应）：,指少数有过敏体质的病人 对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药物使用剂量、给药途径及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,4、后遗效应：,是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。,5、继发反应：,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾。,6、特异质反应：,指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应程度与剂量成正比。,7、,“三致作用”：,致畸作用、致癌作用和致突变作用。,第二节 药物剂量与效应关系,（一）量效关系：,量效关系：,药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。,量反应：,药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最,大反应的百分率表示。,（二）量效曲线：,以药物浓度为横坐标，以药效为纵,坐标作图所得的曲线。,质反应：,药理效应只能用全或无，阴性或阳性表示。必,需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,1.,量反应量效曲线,:,1.,量反应量效曲线,:,剂量,的概念,无效量：,不出现效应的剂量。,最小有效量（阈剂量）：,刚引起效应的剂量。,最大有效量（效能）：,引起最大效应而不引起中毒的剂量。,常用量（治疗量）：,比阈剂量大，比极量小的剂量。,强度（效价强度）,：,药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,安全范围：,最小有效量和最小中毒量之间的距离。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效,较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,2.,质反应量效曲线,:,半数致死量（,LD,50,）：,使全部实验动物有一半死亡所需的,剂量。,半数有效量（,ED,50,）：,使全部实验动物半数产生有效的作,用所需的剂量。,治疗指数（,TI）：,LD,50,/ED,50,的比值。,2.,质反应量效曲线,:,第三节 药物作用机制,药物的作用机制,是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。,大多数药物的作用来自于药物与机体大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了机体生理、生化功能的改变。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。,药物作用机制分为药物作用的受体机制和非受体机制。,一、药物作用的受体机制：,（一）受体的概念,1、受体：,是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应的递质、激素、自体活性物质或药物等结合，并能产生特定生理效应的一种大分子物质（主要是糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2、受点：,受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3、配体：,是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,（三）受体特性,特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。,药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。,（二）受体的分布,1、细胞膜受体,如,DA-R、AD-R、H-R、,胰岛素受体,2、胞浆受体,如性激素受体、糖皮质激素受体,3、细胞核受体,如甲状腺素受体,（三）受体特性,特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。,，而,D-R,复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。,受体数目有限，药物与受体结合可达到饱和。,（三）受体特性,特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,特异性；敏感性；饱和性；可逆性；变异性。,同一受体可分布在不同的组织器官，兴奋时可产生不同的效应。,（四）受体与药物的结合,受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件,亲和力和内在活性,1、亲和力：,指药物与受体结合的能力。亲和力是作用强度的决定因素,2、内在活性（效应力）：,是药物本身内在固有的药理活性，指药物与受体结合引起受体激活产生效应的能力。内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：,（1）激动剂（兴奋药）：,既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物,（2）拮抗剂（阻滞药）：,有较强的亲和力，而无内在活性药物。,按其作用性质可分为,竞争性拮抗药：,可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。,非竞争性拮抗药：,能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。,（3）部分激动药：,既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（五）受体贮备,活性强的激动药只需与一部分受体结合就能产生最大效应，剩余未被结合的受体称为贮备受体。,（六）受体调节,受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。,1、受体脱敏,指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。,2、受体增敏,指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。,（七）受体类型,1、,G,蛋白耦联受体：,是一类由,GTP,结合调节蛋白（简称为,G,蛋白）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。,G,蛋白有许多类型，常见的有兴奋型,G,蛋白，激活,AC,使,cAMP,增加；抑制型,G,蛋白，抑制,AC,使,cAMP,减少；磷脂酶,C,型,G,蛋白，激活磷脂酰肌醇特异的,PLC。,2、,配体门控离子通道受体：,由配体结合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。,3、酪氨酸激酶受体,胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨蛋白激酶的活性，称为酪氨酸蛋白激酶受体。,4、细胞内受体,甾体激素受体存在于细胞浆内，甲状腺素受体存在于细胞核内。,5、其他酶类受体,鸟苷酸环化酶,（八）细胞内信号转导,第一信使是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变，从而调节细胞功能。,第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子。第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理能或药理效应。,1环磷腺苷（,cAMP,）,cAMP,是,ATP,经,AC,作用的产物。,2环磷鸟苷（,cGMP,）,cGMP,是,GTP,经,GC,作用的产物。,cGMP,作用与,cAMP,相反。,3肌醇磷脂,二酰甘油（,DAG）,及1，4，5-三磷酸肌醇（,IP,3,）。,4,钙离子,很多药物通过影响细胞内的,Ca,2+,而发挥其药理效应，故细胞内,Ca,2+,的调控及其作用机制近年来受到极大重视。,第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。他们传导蛋白以及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程,二、药物作用的非受体机制,药物除了与受体结合产生作用外，不少药物,并不与受体作用也能引起细胞功能的变化。非受体结,合的药物作用机制主要有如下几种：,1影响酶,酶的种类很多，分布极广，几乎参与所有的生命活动，且极易受到各种因素的影响。影响酶的方式有：,（1）抑制：,多数药物通过抑制酶活性而产生作用，,如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶而提高肌张力；奥美拉唑不可逆性地抑制胃黏膜,H+-K+-ATP,酶，使胃酸分泌减少。,（2）激活：,尿激酶激活纤溶酶原产生抗血栓作用。,（3）复活：,碘解磷定通过复活胆碱酯酶而解救有机磷中毒。,（4）诱导：,苯巴比妥诱导肝微粒体酶，使其自身及其他药物的代谢加快。,（5）生成或补充：,烟酸是辅酶及的组成部分，有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶。,2影响离子通道,细胞膜上存在着药物直接作用的离子通道（除受体操控者外），控制,Na+、Ca2+、K+、Cl-,等离子跨膜转运，影响细胞功能。,如局麻药通过抑制钠通道而产生局部麻醉作用；硝苯地平通过抑制钙通道而产生扩张血管作用。,3影响转运,许多生理物质如神经递质、激素、代谢物、内在活性物质及无机离子等经常在体内转运，干扰这一环节可以引发明显的药理效应。,如利尿药抑制肾小管,Na,+,-K,+,、Na,+,-H,+,交换而发挥排钠利尿作用。,4影响代谢,核酸（,DNA、RNA）,是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质，,许多抗癌药是通过干扰细胞,DNA,或,RNA,代谢过程而发挥疗效的；如磺胺类、喹诺酮类都是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌作用。有些药物化学结构与正常代谢物质非常相似，掺入细胞代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效应，而导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入,，,也称抗代谢药,。,例如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，取代尿嘧