计算杂质限量优秀PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 中药制剂的检查,【目的要求】,驾驭重金属、砷盐的检查原理和方法,熟悉中国药典现行版制剂通则的检查项目及特殊杂质的检查原理,了解农药残留量的检查原理和方法,了解黄曲霉毒素的检查方法,药物分析学科,中药制剂的检查项目：,制剂通则检查,一般杂质检查,特殊杂质检查,微生物限度检查,药物分析学科,1 中药制剂杂质检查,一、中药制剂的杂质,指能危害人体健康或影响药物质量的物质。,（一）杂质的分类,一般杂质（如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐）,特殊杂质：依据其来源、生产工艺及药品的性质有可能引入的杂质。,（二）杂质来源,中药材原料中带入,生产制备过程中引入,贮存过程中引起的中药制剂自身理化性质的变更,药物分析学科,二、杂质的限量检查,1、杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量，通常用%或ppm表示。,2、杂质限量检查及计算方法,1）限量检查：规定确定限度，要求所检测的样品中某组分的含量不超过此限度。,2）检查方法,比照品比较法：取确定量与被测杂质相同的纯物质或其它比照品,配制成标准溶液，与确定量供试药物的溶液，在相同处理条件下，,比较反应结果，从而确定杂质限量是否超过规定。,灵敏度法：在供试品溶液中加入试剂，在确定反应条件下，视察,有无正反应出现。,1 中药制剂杂质检查,药物分析学科,1 中药制剂杂质检查,3）计算方法,药物分析学科,1 中药制剂杂质检查,例1：注射用双黄连（冻干）中砷盐限量检查,取本品0.4g，加2%硝酸镁乙醇溶液3ml，点燃，燃尽后，先用,小火炽灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加,盐酸5ml与水21ml使溶解，依法检查（中国药典2000版附录 F）,假如标准砷溶液（1gAs/ml）取用量为2ml，计算杂质限量。,药物分析学科,1 中药制剂杂质检查,规定：含重金属百万分之五(5,ppm,),计算：应取标准铅溶液(10,gPb/ml),多少ml？,例2.葡萄糖中重金属的检查,方法：,药物分析学科,1 中药制剂杂质检查,例4.肉桂油中重金属检查,取肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢气使,饱和，水层与油层均不得变色。,例3.溴化钠中砷盐检查,S=x10,6,=0.5g,C,.,V,L,2.0X1/10,6,4,方法：中国药典规定，取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1g砷),制备砷斑,规定：含砷量不得超过4 ppm,计算：应取供试品量(g)？,药物分析学科,一、重金属检查法,1、重金属的概念,重金属是指在试验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用,呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、,As、Ni、Co、Zn等.,重金属存在影响药物的稳定性及平安性.,铅易在体内积蓄中毒,以Pb为代表.,2 一般杂质检查,药物分析学科,一、重金属检查法,（一）第一法：硫代乙酰胺法,1、原理：,2 一般杂质检查,2、适用范围：适用于供试品不经有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。,药物分析学科,2 一般杂质检查,2 操作方法,样品管,比照管,结果视察,样品 比照,药物分析学科,2 一般杂质检查,3探讨,标准铅溶液浓度：27ml溶液中Pb2+标准溶液10g/ml 12ml,硫代乙酰胺试液：95版药典改用硫代乙酰胺为显色剂,溶液的pH：pH在3.03.5时,呈色较完全.,供试品溶液有颜色时的处理,a.外消色法：.稀焦糖溶液调整，.指示剂调整,b.内消色,药物分析学科,2 一般杂质检查,3探讨,干扰物的解除方法,a.供试品中微量高价Fe3+存在,干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查.,解除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3+还原为Fe2+.,如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.,b.供试品为铁盐（大量的Fe3+）,Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取,Fe3+HCl HFeCl62-（黄色）,或水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法检查.,如：枸橼酸铁铵的重金属检查,药物分析学科,一、重金属检查法,（二）其次法：灼烧后检查,1、原理：,供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离,再按第一法,检查.,2 一般杂质检查,2、适用范围：,适用于供试品需灼烧破坏，取炽灼残渣项下遗留的残渣，经处理后在酸性溶液中显色的重金属限量检查,适用于绝大多数的中药,药物分析学科,一、重金属检查法,（二）其次法：灼烧后检查,3、操作：,2 一般杂质检查,缓缓炽灼 放冷 H,2,SO,4,0.5-1.0ml,供试品 炭化,加热,HNO,3,500-600,H,2,SO,4,除尽 放冷 完全灰化,蒸干,HCl 2ml,水15ml,中性 按第一法检查,蒸干,氨试液,注意：,做空白试验,药物分析学科,一、重金属检查法,（二）其次法：灼烧后检查,4、探讨：,a.HNO3处理后,必需蒸干除尽NO.,b.炽灼温度严格限制：500-600,c.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃,(玛瑙)蒸发皿.,如：盐酸氟奋乃静中重金属检查,2 一般杂质检查,药物分析学科,一、重金属检查法,（三）第三法：硫化钠法,1、原理 在碱性介质中,以Na2S为显色剂,使Pb2+与S2-作用生成PbS 的混悬液,与确定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得更深.,2、适用范围 适用于难溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.,3、方法 取供试品适量,加NaOH试液5ml和水 20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴,摇匀,与确定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.,2 一般杂质检查,药物分析学科,一、重金属检查法,（四）第四法：微孔滤膜法,1、原理 同第一法,2、适用范围 当重金属含量低(2-5g)时,在比色管中难于目视视察,接受本法.,3、方法 使重金属生,成的硫化物富集于微,孔滤膜上(铅斑)提高,检查的灵敏度.,2 一般杂质检查,药物分析学科,二、砷盐检查法,（一）古蔡氏法Gutzeit,（法定方法）,1、原理：,2 一般杂质检查,AsO,3,3-,+3Zn+9H,+,AsH,3,+3Zn,2+,+3H,2,O,砷化氢与溴化汞试纸作用：,AsH,3,+2HgBr,2,2HBr+AsH(HgBr),2,(黄色),AsH,3,+3HgBr,2,3HBr+As(HgBr),3,(棕色),As,5+,反应速度慢，需将As,5+,转化为As,3+,初生态的氢,药物分析学科,二、砷盐检查法,（一）古蔡氏法Gutzeit,1、原理：,故加入碘化钾、酸性氯化亚锡还原剂，,将5价砷还原为3价砷,AsO,4,3-,+2I,-,+2H,+,AsO,3,3-,+I,2,+H,2,O,AsO,4,3-,+Sn,2+,+2H,+,AsO,3,3-,+Sn,4+,+H,2,O,I,2,+Sn,2+,2I,-,+Sn,4+,4I,-,+Zn,2+,ZnI,4,2-,Sn,2+,+Zn,Sn+Zn,2+,2 一般杂质检查,促进反应向右进行,形成锌锡齐，有利于反应平稳的进行,药物分析学科,二、砷盐检查法,（一）古蔡氏法Gutzeit,2、装置：,3、操作：,A瓶：,标准砷溶液(1g/ml)2ml,+盐酸5ml+水21ml+KI试液,5ml+酸性SnCl,2,试液5滴，,室温放置10min,A瓶,锌粒2g，接导气管C,25-40水浴45min,取出，比较砷斑颜色深浅,2 一般杂质检查,HgBr,2,试纸,醋酸铅棉60mg,(装管高度6-8cm),药物分析学科,二、砷盐检查法,（一）古蔡氏法Gutzeit,4、探讨,1）Zn粒 2）溴化汞试纸的选择,3）适宜的PH值及反应温度和时间,4）干扰物的解除,a、供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐,干扰：,解除方法：加入浓硝酸处理,b、供试品是铁盐(Fe3+),干扰：Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能氧化砷化氢.,解除方法：先加酸性SnCl2试液使 Fe3+Fe2+,2 一般杂质检查,药物分析学科,二、砷盐检查法,（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）（法定）,第一步：同古蔡氏法生成砷化氢,其次步：砷化氢还原Ag-DDC溶液,产生红色的胶态银.,目视比色法,仪器分析 510nm，可定量,2 一般杂质检查,S,S,H,A,g,6,3,+,A,s,C,2,H,5,N,C,2,H,5,C,S,S,+,C,2,H,5,N,C,2,H,5,C,A,s,H,3,C,2,H,5,N,C,2,H,5,C,S,S,A,g,N,C,S,S,+,6,药物分析学科,二、砷盐检查法,（三）白田道夫法（灵敏度低）,1、原理：SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的胶态砷,与,确定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较,推断供试品中砷,盐的限量.,2 一般杂质检查,2As,3+,+3SnCl,2,+6HCl,2As +3SnCl,4,+6H,+,棕,褐色,2、对含,锑,药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.,药物分析学科,2 一般杂质检查,二、砷盐检查法,（四）,奇列氏法（次磷酸法）,1、原理：,在盐酸酸性溶液中,次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,与标,准砷溶液同法处理后比较颜色.,NaH,2,PO,2,+HCl,H,3,PO,2,+NaCl,3H,3,PO,2,+H,3,AsO,3,3H,3,PO,3,+2,AS,2.特点,不受S,2-,SO3,2-,Sb干扰,灵敏度较古蔡氏法低,药物分析学科,2 一般杂质检查,三、铁盐检查法,第一法 硫氰酸盐法,1.原理 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶,性硫氰酸铁配离子,与确定量标准铁溶液用同法处理后所呈,的颜色进行比较.,2.操作,4ml,25ml,d.HCl,30%,硫氰酸铵,过,硫酸铵,50m,g,H,2,O,50ml,H,2,O,样品,标准溶液,影响药物稳定性,药物分析学科,2 一般杂质检查,四、硫酸盐检查,指示性杂质,1、原 理,硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液,与确定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊,比较.,2.操作法,2ml,40ml,d.HCl,25%BaCl,2,5ml,H,2,O,50ml,H,2,O,样品,标准溶液,浓度范围：,0.1mg0.5mg,SO,4,2-,/50ml,药物分析学科,2 一般杂质检查,五、氯化物检查,指示性杂质,1.原理,利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白,色浑浊液,与确定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯,化银浑浊程度比较,浊度不得更大.,Cl-+Ag+AgCl,H,+,5ml HNO3/50ml，30-40，置暗处反应),适宜的浓度范围：50-80 g Cl-/50ml,药物分析学科,2 一般杂质检查,六、干燥失重,药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量，包括,水分,及其他,挥发性成分,。,检查方法,常压恒温干燥（烘干法）,-,受热较稳定的中药制剂,恒重,：连续,2,次干燥后的重量差异不超过,0.3mg,干燥剂干燥,-,受热易分解或挥发的供试品,硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥剂,减压干燥,熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品,药物分析学科,2 一般杂质检查,七、水分测定法,检查方法,烘干法-不含或含少量挥发性成分的供试,甲苯法-含挥发性成分的供试品,减压干燥-含挥发性成分的珍贵药品,气相色谱法-散剂、颗粒剂、丸剂、片剂等,各类型中药制剂中微量水分的测定,费休法,药物分析学科,2 一般杂质检查,八、炽灼残渣,1、定义：有机物经高温炽灼后残留的非挥发性物及杂质，多为金属的氧化物或无机盐类。,2、操作：供试品1.02.0g 置已恒重的坩埚中 精密称定 炽灼至炭化放冷 硫酸0.51ml使潮湿 低温除尽硫酸蒸气700800至灰化 精密称定 恒重,3、留意：如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必需限制,在500600。,药物分析学科,2 一般杂质检查,九、灰分测定,1、总