第18篇肝生物化学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,第十八章 肝胆生化,主要内容,第一节 肝脏的形态构造与化学组成,第二节 肝脏在物质代谢中的作用,第三节 生物转化,第四节 胆汁酸代谢,第五节 胆色素代谢,第六节 药物代谢,第七节 肝功能检查的意义,肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,肝在脂类代谢中占据中心地位,肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活泼,肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝参与多种激素的灭活,第二节 肝脏在物质代谢中的作用,第三节 生物转化,生物转化biotransformation的概念,机体对内、外源性的非营养物质进展代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。,非营养物质是指既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源的物质。,内源性,：,如激素、神经递质、胺类等,外源性,：,如食品添加剂、药物、毒物等,非营养物质,肝脏是生物转化的主要器官,肾、肺、胃肠道和皮肤具有一定生物转化功能,生物转化,解毒作用,黄曲霉素B1本身没有毒性，但经生物转化作用后转变为2,3-环氧黄曲霉素，后者为强致癌物质。,一、生物转化的类型,生物转化作用可分为两个阶段进展，即所谓的第一相反响和第二相反响。有些物质仅经过第一相反响或第二相反响即可顺利排出体外；而有些物质需经过第一相反响后，再经历第二相反响，才能最终排出体外。,一第一相反响：,经过氧化、复原、水解等反响后，对非营养物质的构造进展改造，使其有利于排出体外。,1、氧化反响,RH+O,2,+NADPH+H,+,ROH+NADP,+,+H,2,O,加单氧酶,苯胺,对氨基苯酚,2、复原反响,3、水解反响,二第二相反响,含有羟基、羧基或氨基的非营养物质均可与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反响，或进展酰基化、甲基化等反响，增加了非营养物质的水溶性，有利于排出体外。,通过与内源性极性分子共价结合，可以增加非营养物质的溶解度，有利于排出体外。,1、与葡萄糖醛酸UDPGA的结合反响,UDPG+NAD,+,UDPGA+NADH+H,+,UDPG脱氢酶,2、与硫酸的结合反响,硫酸供体 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS),催化酶 硫酸转移酶(sulfate transferase),雌酮,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,3、甘氨酸结合反响,结合对象：含羧基化合物,4、与谷胱甘肽GSH的结合反响,+GSH,第二相反响,5、甲基化反响,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),6、乙酰化反响,主要转化对象：芳香胺类,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),N-乙酰磺胺的溶解度较磺胺低，故第二相反响反而降低了磺胺类药物的溶解度，增加了磺胺类药物肾结石的风险。,二、生物转化的特点,1、转化反响的连续性：一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反响，产生多种产物,2、反响类型的多样性：同一种或同一类物质在体内也可进展多种不同反响,3、解毒与致毒的双重性：一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱解毒,也可能增强致毒,三、生物转化的影响因素,第四节 胆汁酸的代谢,胆汁的化学成分,胆汁酸盐含量最高,胆固醇,胆色素,多种酶类,药物、毒物等等,两种胆汁的百分组成,肝胆汁,胆囊胆汁,比重,1.0091.013,1.0261.032,pH,7.18.5,5.57.7,水,9697,8086,固体成分,34,1420,无机盐,0.20.9,0.51.1,粘蛋白,0.10.9,14,胆汁酸盐,0.52,1.510,胆色素,0.050.17,0.21.5,总脂类,0.10.5,1.84.7,胆固醇,0.050.17,0.20.9,磷脂,0.050.08,0.20.5,1、胆汁酸的种类,依据胆汁酸的化学构造分类,游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸的原型,结合胆汁酸：游离胆汁酸与甘氨酸、牛磺酸等缩合为相应的胆汁酸，如甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,依据胆汁酸的来源分类,初级胆汁酸,：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其相应的结合胆汁酸,次级胆汁酸,：初级胆汁酸在肠道细菌作用下脱去7a-OH生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其相应的结合胆汁酸,几种胆汁酸的构造式,游离胆汁酸,胆酸,初级胆汁酸,脱氧胆酸,次级胆汁酸,游离胆汁酸,鹅脱氧胆酸,初级胆汁酸,石胆酸,次级胆汁酸,结合胆汁酸,牛磺胆酸,初级胆汁酸,甘氨脱氧胆酸,次级胆汁酸,2.胆汁酸的功能,甘氨胆酸,疏水侧,亲水侧,促进脂类物质的消化吸收,维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇不易结晶沉淀而随胆汁排泄,胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的适宜比例正常比值 101,是胆固醇的重要排泄形式,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外,具有利胆作用,3、胆汁酸代谢及肠肝循环,胆汁酸的循环再利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸，并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称,胆汁酸的肠肝循环,。,4、胆汁酸代谢调节,胆汁酸的肝肠循环,第五节 胆色素的代谢,胆色素bile pigment是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素biliverdin、胆红素bilirubin、胆素原bilinogen 和胆素bilin等。,胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,胆红素的空间构造,胆红素的特有构造赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。,一、胆红素的正常代谢,衰老红细胞破裂生成,1、游离胆红素的生成,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,胆红素生成的根本过程,2、游离胆红素的转运,运输的形式：胆红素-清蛋白复合体,运输的意义:,增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力,限制了胆红素自由通透各种细胞膜，防止了胆红素对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等,3、游离胆红素在肝细胞内的代谢结合胆红素,结合胆红素的生成,场所：肝脏滑面内质网,UDPGA转移酶,胆红素,+,UDPGA,胆红素葡萄糖醛酸一酯,+,UDP,胆红素葡萄糖醛酸一酯,+,UDPGA,胆红素葡萄糖醛酸二酯,+,UDP,葡萄糖醛酸二酯的构造,H,N,H,N,H,N,H,N,O,O,H,H,C,H,2,C,H,2,C,H,2,C,O,O,C,H,2,C,O,O,O,H,H,O,H,H,O,H,H,O,O,C,H,H,O,H,O,H,O,H,H,O,H,H,H,O,H,H,C,O,O,H,H,H,游离胆红素与结合胆红素性质比较,理化性质,游离胆红素,结合胆红素,同义名称,间接胆红素,/未结合胆红素,直接胆红素/肝胆红素,与葡糖醛酸结合,未结合,结合,水溶性,小,大,脂溶性,大,小,透过细胞膜的能力及毒性,大,小,能否透过肾小球随尿排出,不能,能,与重氮试剂反应,间接阳性,直接阳性,结合胆红素的排泄,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤,肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程,胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。,4、胆红素在肝外的代谢,胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素,尿胆素原,还原,胆素,氧化,结合胆红素,肠 菌,葡糖醛酸,游离胆红素,尿胆素原大局部继续复原为粪胆素原，接转为粪胆素。少局部进入胆素原的肠肝循环。,胆素原的肝肠循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大局部再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环bilinogen entero-hepatic circulation。,胆素原肠肝循环的,过程,二、胆红素的异常代谢,高胆红素血症及黄疸,1.正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L0.21mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。,体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多，高胆红素血症。,胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸。,2.黄疸的病理原因,溶血性黄疸,：又称为,肝前性,黄疸，是由于红细胞大量破裂，生成的胆红素浓度超过肝脏的处理能力所致。,肝细胞性黄疸,：又称,肝原性,黄疸，是由于肝细胞受损使得结合胆红素合成障碍所致。,阻塞性黄疸,：又称为,肝后性,黄疸，是由于胆红素不能排泄，导致胆红素返流血液中所致。,小结,生物转化作用的概念,生物转化的反响类型,胆汁酸的来源,胆汁酸的代谢,游离胆红素和结合胆红素,