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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章,四环素类及氯霉素类抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,四环素类,一、基本结构：,1.氢化骈四苯（四个环）,2.不同品种为环上5、6、7,位上取代基团不同,二、分 类,天然:,四环素,（tetracycline）4次/d,土霉素（terramycin）4次/d,金霉素（aureomycin）外用,地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d,半合成:,多西环素（doxycycline，强力霉素）12次/d,米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d,美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d,三、,抗菌机制（快效抑菌药）,1.抑制蛋白质合成：,与核糖体,30s亚基,结合,，阻止aa-tRNA,进入A位。,2.细胞膜通透性增加,核酸、蛋白外漏，抑,制DNA复制。,抗菌活性：,米诺环素 多西环素美他环素地美环素,四环素 土,霉素,四、,抗菌谱（广谱）,G,+,菌：,链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、,破伤风、产气杆菌,G,-,菌：脑膜炎,奈瑟菌,、大肠杆、痢疾杆、肺炎,杆、流感杆、布氏杆菌,四 体：支、衣、立克次体、螺旋体,某些原虫：阿米巴,无效：,铜绿假单胞菌,、伤寒、结核、真菌、病毒,五、,耐药性,耐药株较多，特别是G,+,球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性,天然与半合成四环素有部分交叉,（如 四环素耐药株对米诺、美他环素,仍敏感）,六、,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、,Q,热、,恙虫病,衣原体：鹦鹉热,、,沙眼,、,性病淋巴肉芽肿,，,衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎,支原体：支原体肺炎、盆腔炎,螺旋体：回归热,2.细菌性感染,G,-,菌：,鼠疫、,布鲁,菌,、霍乱、,幽门杆菌、,肉芽肿鞘杆菌（首选）,G,+,菌：不及青霉素;,3.阿米巴（肠内）：,土霉素（抑共生菌）,七、,不良反应,胃肠道反应,刺激所致,，,恶心、呕吐、腹部不适,等。饭后服减轻（但减少吸收）,二重感染,敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等,假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,a.停广谱,b.抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素,难辨梭菌：万古、甲硝唑,治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca,2+,结合,变黄,发育不全,畸形、龋齿,发育障碍,禁用于,妊娠,期,、哺乳期,8岁以内的儿童,肝、肾毒性,过敏反应,6.,维生素缺乏,半合成四环素,（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,口服基本不受食物及金属离子影响,t,长，多西,20 h,，,米诺,14 h,抗菌作用强,:,且对天然类耐药者仍敏感,应用,:,敏感菌感染。米诺,环素,穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好,不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应，与剂量大小有关（,300400mg/d,时易发生）,氯霉素,（chloramphenicol，chloromycetin）,药 动 学,吸收,：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d,分布,：均匀，易通过,血脑屏障,，脑脊液浓度可达,血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。,代谢,：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。,当肝功能,降低时，可蓄积中毒。,排泄,：约10%原型肾排，尿路感染有效。,抗菌机制抑制蛋白质合成,与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，,使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。,抗菌谱（广谱，偏重于G,-,菌）,G,+,菌：不及青霉素、头孢菌素,G,-,菌：大多肠杆菌科高度敏感,伤寒、副伤寒,其他G,-,菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾,杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌,均敏感 不首选,四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋,体有效,临床应用,伤寒、副伤寒：首选；（氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星,、,氨苄、阿莫西林、,SMZ+TMP,）,耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓,肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱,类杆菌所致腹、盆腔感染、立克次体感染（,Q,热、恙虫病）及衣原体沙眼,局部应用：,眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,、,沙眼,、结膜炎,不良反应,（,本品毒性大，严格控制使用）,1.抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红,C），与剂量和疗程有关,2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,抑制造血细胞线粒体中核蛋白体,70s,亚基有关,患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达,50%,2.灰婴综合征,新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善,氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，苍,白,、发绀,。出现症状后约40%患者在 2-3天内死,亡。新生儿、早产儿禁用,。,3.,其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌,受抑而引起维生素缺乏,过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿,神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、,幻视、中毒性精神病（大剂量）,甲砜霉素,（thiamphenicol）,抗菌谱,抗菌机制,不良反应,同氯霉素,但未见致死的再障、灰婴综合征的报道,临床应用：,呼吸、尿路、胆道、肠道感染,伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,
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