痛风药物研发状况

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,2,一、痛风背景介绍,二、痛风目前治疗现状,三、,Zurampic,的合成,3,中华医学会内分泌学分会,痛风的历史,古代的认识,:,Gout,女神,中世纪的认识,:,“,痛风,”,一词最早出现在南北朝时期的医学典藉里，因其疼痛来得快如一阵风，故由此命名。,公元前,5,世纪古希,腊名医希波克拉底称痛风为,“,不能步行的病，并指出痛风是富者的关节炎。,4,背景介绍,痛风的定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（,MSU,）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征,痛风的属性,代谢性疾病,Metabolic disease,风湿性疾病,Rheumatic disease,晶体相关性疾病,Crystal related arthropathies,5,嘌呤代谢紊乱,使,尿酸排泄减少,尿酸产生过多,高尿酸血症,尿酸盐晶体沉积,痛风,痛风的发病机制,6,偏振光显微镜,下,关节液检测,到尿酸钠晶体,间歇期,慢性期,7,8,9,痛风被视为一种富贵病，在西方国家一直呈上升趋势。美国,2011,年约有,830,万痛风患者。根据公开资料显示，中国痛风患者,一般人群达,0.84%,，,已达,1350,万人，,其,中,95%,为男性患者,；男女之比约为,201,。,潜在痛风患者则高达亿,。,痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。,痛风的现状：,痛风无论是原发性或继发性，除少数由药物引起者,，,目前尚,不能根治,。,10,痛风的防治靶点示意图,嘌呤核苷酸代谢,尿 酸,黄 嘌 呤,胃肠道排泄,过度循环,肾脏排泄,尿素尿,促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆,黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他,别嘌呤醇,痛风,结节,尿酸盐,沉淀,炎症体激活,急性痛风发作,尿囊素,促尿酸分解,:,尿酸酶,抑制,刺激,炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、,IL-1,抑制剂,11,痛风药物研发靶点,12,痛风的药物治疗,13,1960,年,抑制尿酸合成药物,别嘌醇,2008,年,欧洲,EMEA,批准：,非布司他片,上市,1967,年,促尿酸排泄药物：苯溴马隆,1950,年,促尿排泄药物：丙磺舒,13,世纪,秋水仙碱,2009,年,FDA,批准：非布司他片上市,13,14,临床常见治疗痛风药物,別嘌呤醇,别嘌醇（,Allopurinol,）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（,xanthine oxidase,）抑制剂,于,1966,年获得美国,FDA,批准，是过去,40,多年中最为广泛使用的降尿酸药物,价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物,15,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013,年,10,月,21,号国家食品药品管理局发布了第,57,期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。,2012,年,1,月,1,日至,12,月,31,日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应,/,事件病例报告,485,例，严重不良反应,/,事件病例报告,140,例,，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的,81.11%,。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（,24,例,次）、重症多形红斑型药疹（,6,例,次）、中毒性表皮坏死松解症（,1,例,次）。,16,SFDA,要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,17,非布司他,（非布索坦，,febuxostat,）,对黄嘌呤氧化酶,(XO),高度选择性抑制,不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢,不良反应,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),高效抑制，具有,强力降低尿酸,的作用；小剂量即可发挥较高活性，,相对安全。,对轻中度肾功能不全者安,全有效,，无需调整剂量，且耐受性良好,对于,不适合于别嘌呤醇治疗,的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,非布司他,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，,2009,年,FDA,批准上市,18,增加尿酸排泄的药物,作用机制：,抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶生减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。,由于,90%,以上的痛风为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药物,适用人群更广。,19,1.,是目前国内最常用的降尿酸药物。,2.,起效时间快,。,3.,达标率高、副作用少。,4.,偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。,苯溴马隆,20,21,2004,年,1,月,1,日至,2013,年,12,月,31,日,，国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应,/,事件报告,533,例，不良反应,/,事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。,一、严重病例报告情况,苯溴马隆严重药品不良反应,/,事件报告,23,例，占该药品整体报告的,4.31%,，不良反应主要表现为肝功能异常,8,例次，肝细胞损害,3,例次，肾功能损害,3,例次等。,二、肝损害病例报告情况,533,例报告中涉及肝损害报告,28,例（占,5.25%,），,不良反应表现主要为肝功能异常,14,例次、肝细胞损害,9,例次，肝酶升高,2,例次、肝炎,2,例次、谷丙转氨酶升高,2,例次、谷草转氨酶升高,1,例次、肝区疼痛,1,例次。,22,FDA,于,2015,年,12,月,22,日批准阿斯利康痛风新药,Zurampic,（,lesinurad,），,Zurampic,是,FDA,批准的首个尿酸再吸收抑制剂，也是自武田,Uloric,（非布司他，,XOI,，,2009/2/13,获批）之后，近,40,年来,FDA,批准的第,2,个痛风新药,。,Zurampic,是一种选择性尿酸再吸收抑制剂（,SURI,），能够抑制,URAT1,转运体增加尿酸排泄从而降低血尿酸,。,lesinurad,由阿斯利康于,2012,年耗资亿美元收购,Ardea,公司获得,。,当前，市面上流行的痛风药物主要是使用了长达,50,年之久的别嘌呤醇和,5,年前上市的非,布,索,他，,但这,2,种药物并不适用于所有痛风患者。因此，市场急需新的痛风药物。有分析师预计，,Zurampic,上市其销售额将突破,10,亿美元，并为阿斯利康带来重磅回报,。,新药,Zurampic,23,24,Zurampic,合成,25,路线一,26,路线二,27,路线三,28,29,30,