第37章 人工合成抗菌药物5

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临沂大学药学院 李振,13854998138 E-mail:,*,问 题,1.抗菌药物的作用机制有哪些？,1.抑制细菌细胞壁合成；,2.改变胞浆膜的通透性；,3.抑制蛋白质的合成；,4.影响核酸和叶酸代谢。,1,第37章 人工合成抗菌药物,(Artificial synthetic antibacterial drugs),第1节,喹诺酮类药物,(quinolones),第2节,磺胺类药物,(sulfonamides),第3节,其他合成抗菌药物,2,思考题,1.喹诺酮类药物的构效关系及分类（根据开发时间及抗菌谱）。,2.喹诺酮类药物的药理作用（第3、4代）。,3.喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？,4.细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的作用机制有哪些？,5.临床常用喹诺酮类药物的作用特点比较（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星）,3,一、构效关系,N,1,引入环丙基，对G,+,、衣原体、支原体作用增强。,环丙沙星,引入,F抗菌作用明显。,第1节 喹诺酮类药物,(quinolones),哌嗪环抗绿脓杆菌。,F或Cl内服生物利用度、抗G,+,和厌氧菌活性。,4,常见的喹诺酮类药物结构,5,二、发展,第,1,代,：,萘啶酸（,nalidixic,acid,）,窄,、,差,、,多,。,第,2,代,：,吡哌酸（,pipemidic acid,）,1974,，抗菌活性萘啶酸，口服,少量吸收,，不良反应少，,用于敏感菌,尿路感染,与,肠道感染,。,第,3,代,：,含氟的新喹诺酮类药（,fluoroquinolones,）,1990,年前,：,诺氟,、,环丙,、,氧氟,、,培氟,、,依诺沙星,。,1990,年后,：,左氧氟,、,洛美,、,氟罗,、,司,帕、,阿拉,、,巴洛,、,帕珠,、,西他,、,吉米沙星,。,第,4,代,：,莫西沙星,、,加替沙星,、,克林沙星,、,佳诺沙星,。,6,三、作用特点,1.抗菌谱广、活性强,包括G,+,、G,-,杆菌，某些药物对,厌氧菌,、,结核杆,菌,、,衣原体,、,支原体,有作用；,2.,作用机制独特，与其他抗菌药物无,交叉耐药性,；,3.药代动力学特性好：,生物利用度较高，体内分布广，t,1/2,长,；,4.临床应用广泛，,PAE,较长,（26h）；,5.不良反应较少，使用方便,。,7,四、,作用,机制,主要靶位是,DNA螺旋酶,和,拓扑异构酶,。,1.,抑制细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase），干扰DNA复制。,DNA回旋酶是,A亚基,和,B亚基,组成。A亚基将正超螺旋,后链,切开缺口，B,亚基将DNA,前链,经缺口后移，A亚基将切,口封闭，形成DNA负超螺旋。,药物作用于DNA螺旋酶A亚基，抑制其切口和封口阻碍细菌DNA合成细菌,死亡。,8,2.抑制拓扑异构酶，干扰DNA复制。,拓扑异构酶由2个,C亚基,和2个,E亚基,组成。C亚基负责DNA的断裂和重接；E亚基催化ATP水解。,喹诺酮类药物抑制拓扑异构酶，影响子代DNA,解环连,而干扰DNA复制。,9,G-,G+,喹诺酮类抗菌机制示意图,10,五、耐药性,1.螺旋酶A亚基基因突变螺旋酶A亚基变异，药物与螺 旋酶亲和力。,2.细胞膜孔通道蛋白的改变细胞膜通透性，菌体内,药浓。,3.细菌体内的药物泵出作用激活，将药物排出菌体。,4.产生保护药物靶点的蛋白质，阻挡药物与酶的结合。,11,首选“环丙”,六、,临床应用,用于,各种敏感菌感染。,1.泌尿生殖道感染：首选“,加替,”,、“,环丙,”,、“,氧,氟,”,，对细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、宫颈炎等,效果好。,绿脓杆菌性尿道炎,12,2.,肠道感染：治疗,志贺菌,肠炎、,大,肠杆菌,、,伤寒等。,3.呼吸道感染：,肺炎球菌,、金黄色,葡萄球菌、链球菌、,军团菌、支原,体、,流感杆菌。,对,结核杆菌,（TB）有效,：氧,氟、环丙、左氧、司帕沙星。,4.骨关节及皮肤软组织感染。,13,1.,胃肠道反应,2.中枢神经系统-兴奋症状：,焦虑,、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作。,3.过敏反应:,4.软骨损害、腱炎、,腱断裂,。,七、不良反应,14,15,16,1.体外抗菌活性最强的药物是,A、环丙沙星 B、氧氟沙星C、诺氟沙星D、洛美沙星E、氟罗沙星,A、口服吸收好B、细菌对其不产生耐药性C、抗菌谱广D、抗菌作用强 E、不良反应少,3.喹诺酮类药物不宜应用于,A、溃疡病患者B、肝病患者C、婴幼儿D、老年人E、妇女,A、抑制细菌转肽酶B、抑制细菌DNA回旋酶C、抑制细菌二氢叶酸还原酶D、抑制细菌蛋白质合成E、抑制细菌二氢叶酸合酶,17,A、环丙沙星 B、吡哌酸C、依诺沙星D、洛美沙星E、氧氟沙星,A、多口服吸收良好B、口服吸收受多价阳离子影响C、血浆蛋白结合率高D、可进入骨、关节等组织E、大多主要以原形经肾排出,A、培氟沙星B、诺氟沙星C、环丙沙星D、依诺沙星E、吡哌酸,A、诺氟沙星B、环丙沙星C、氧氟沙星D、左氧氟沙星E、依诺沙星,18,思考题,1.依据口服吸收的难易程度和临床应用，磺胺类药物的分类。,2.磺胺类药物的抗菌作用机制是什么？,3.细菌如何对磺胺类药物产生耐药性？,4.磺胺类药物有哪些临床应用？,5.磺胺类药物有哪些不良反应？,19,第2节,磺胺类药物,（,sulfonamides）,一、基本结构,对氨基苯磺酰胺。,20,二、磺胺类药分类,（1）短效（t,1/2,10h）：磺胺异噁唑（SIZ）,（2）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)，磺胺甲噁唑(SMZ),（3）长效（t,1/2,24h）：磺胺多辛（SDM）,2.用于肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）,3.外用：,磺胺嘧啶银(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)。,21,三、抗菌谱,广谱、慢效抑菌剂。,1.敏感菌：G,菌（溶血性链球菌、肺炎球菌）、G,-,菌（脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌）；,2.次敏感菌：G,-,杆菌（流感杆菌、大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌、变形杆菌、布鲁杆菌等；沙眼衣原体。,3.寄生虫：疟原虫、卡氏肺囊菌、弓形虫等,4.其他：,SML和SD-Ag对铜绿假单胞菌有抑制作用；SMZ对伤寒杆菌。,5.无效：立克次体，G,杆菌、螺旋体、支原体。,22,四、抗菌机制,干扰叶酸代谢：,化学结构与,PABA,相似，竞争结合菌体,二氢叶酸合成酶,，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。,注：,1.二氢叶酸合成酶亲和力：PABA较磺胺类强千倍以上-首剂加倍；,2.脓液及坏死组织、普鲁卡因-减弱磺胺药作用。,23,磺胺药和甲氧苄啶抗菌机制,24,五、临床应用,（一）全身性感染药物,磺胺嘧啶：流脑首选；,磺胺甲噁唑：流脑预防、呼吸道、泌尿道感染，与TMP合用协同抗菌。,（二）肠道难吸收药物,柳氮磺吡啶：溃疡性结肠炎。,（三）外用药物,磺胺米隆、磺胺嘧啶银：铜绿假单胞菌感染（烧伤创面感染）；,磺胺醋酰：眼科感染。,25,六、,不良反应,1.,肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致,结晶尿、血尿、管型尿,，以SD多见；,（1）多饮水：大于1.5L/d;,（2）碱化尿液（NaHCO,3,）；,（3）老年人、肾功能不全慎用；,2.过敏反应：皮疹、,固定型药疹,、药热等，注意用药史;,3.,造血系统：粒细胞，血小板，再障;,4.,消化系统：恶心、呕吐，饭后服可减轻；,5.,神经系统：头晕、乏力。,26,第3节 其他合成类抗菌药,甲氧苄啶,（trimethoprim）,硝基呋喃类,（nitrofurans）,硝基咪唑类,(nitronidazoles),27,甲氧苄啶,（trimethoprin,TMP）,【,特点】,1.,抗菌谱：与磺胺相似，较广,2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，,与磺胺合用协同增效如：SD+TMP，SMZ+TMP。,3.与磺胺合用，不单用。,用于呼吸道、泌尿道、胃肠道感染及,伤寒杆菌。,28,硝基呋喃类（nitrofurans）,抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大,呋喃妥因,（nitrofurantoin）,尿药浓度高，用于尿路感染。主要用于下尿路感染。,呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）,难吸收（仅5%），主要用于肠炎、菌痢、霍乱等肠道感染性疾病，也可用于胃、十二指肠溃疡。,29,甲硝唑、替硝唑、尼莫唑,【应用】,1.,厌氧菌感染（需氧菌无效）,硝基咪唑类(nitronidazoles),30,考查题：,1.治疗流脑的首选药是(）。,2.磺胺类的作用机制是(）。,A.抑制细菌的二氢叶酸还原酶；B.增加细菌胞浆膜的通透性；,制细菌胞壁的合成,3.磺胺类与甲氧苄啶(TMP)合用的结果是(）。,A.抗菌作用减弱,抗菌谱增宽；B.治疗真菌,病毒感染有效；,C.增加细菌胞浆膜对药物的通透性；D.促进敏感细菌的溶解；,31,END,32,