药物制剂的设计

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 药物制剂的设计,药物制剂设计是新药研究和开发的,起点,，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。,药物制剂的设计的目的,是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。,Why ?,药物制剂设计的过程(内容）：,处方前工作,：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计,选择合适的剂型,：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型,选择合适的辅料或添加剂,，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。,优化处方和制备工艺,第一节 临床给药途径对剂型的要求,疾病的种类和特点,不同的给药途径,不同的用药部位,对吸收快慢要求的不同,对制剂有不同的要求,（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定,(二)给药途径对制剂质量的要求,在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；,避免胃肠道的刺激作用；,克服首过效应；,具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；,适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。,口服剂型设计的一般要求：,设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。,需长期给药时，可采用缓释注射剂。,对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。,注射给药:,皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。,按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。,皮肤或粘膜部位给药:,第二节,药物的理化性质,药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。,把握药物的理化性质,找出制剂研发的重点,选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺,一.溶解度和pKa,二.分配系数,三.熔点和多晶型,四.吸湿性,五.粉体学性质,药物理化性质测定,在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是,溶解度,和,稳定性,。,一、药物的溶解度和pKa,1,药物的溶解度,中国药典,2000,年版规定的药品的,近似溶解度,分别用下列各词表示：,极易溶解,（very soluble）；,易溶,（freely soluble） ；,溶解,（soluble）；,略溶,（sparingly soluble） ；,微溶,（slightly soluble）；,极微溶解,（very slightly soluble）；,几乎不溶或不溶,（practically insoluble）,在pH17范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、盐酸、的磷酸盐缓冲液等）1mg/cm,2,min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收,）,和溶解度的测定:,pK,a,通常用酸碱滴定法。,溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是,水、0.9%NaCl 、HCl以及的磷酸盐缓冲液,。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。,3. 药物的pKa值,溶液的pH和药物的pKa值以及药物溶解度之间关,系可用,Henderson-Hasselbalch方程,表示：,对于,弱酸性药物,pH=pKa+log =pKa+log,对于,弱碱性药物,pH=pKa+log,=pKa+log,小结:处方前工作首先应测定,溶解度,和,pK,a,，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成,注射液,或,溶液剂,。药物的pK,a,值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。,增加溶解度的方法,调节pH （成盐）,复合溶剂（潜溶性）,助溶（形成络合、复合物）,增溶（小分子和聚合物胶束）,固体分散物和包合物（环糊精即CD）等,Handerson-Hasselbach公式,可解决的问题：,1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pK,a,值。,2.如果已知HA或B和pK,a,，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。,3.有助于选择药物的合适盐。,4.预测盐的溶解度和pH值得关系。,二、药物的分配系数,分配系数（,partition coefficient,，,P,）代表药物分配在油相与水相中的比例,P=,油/水分配系数是,分子亲脂特性的度量,，在药剂学研究中主要用于,预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。,如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。,n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,三、熔点和多晶型,熔点,：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）,对一般（有机）药物而言：,若mp，溶解性，但有利于药物的加工和稳定性,若mp，溶解性和透过性，加工和稳定性,多晶型,（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。,基本分类：,稳定型、亚稳定型和无定形,能态：从低高； 稳定性：高低,溶解度：从低高； 吸收性：从低高,假晶型,：溶剂化作用产生的新的晶型，称之,溶解性次序：,有机溶剂化药物无水物水合物,晶型的转变（在一定条件下）,鉴于自然界的能量最低原理：高能态低能态物质,且在一定条件下：低能态高能态物质,多晶型药物的转变存在：,单变性和互变性,无味氯霉素多晶型转换示意图,制备多晶型的常用方法,：,1）药物用不同溶剂溶解结晶（,温度、浓度有影响）,如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型,2）加热熔融后，控制冷却速度,如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意,3）加入晶种,为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常,追求高能态晶型？,多晶型药物的理化性质,晶格能差异,熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化,西米替丁不同晶型理化性质,表面自由能,结晶间颗粒的结合力不同流动性、可压性差异（见下表）,多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：,a）软膏剂中的结晶的变化和形成,b）混悬剂结晶的长大和转型,c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出,d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）,无味氯霉素湿颗粒在80以上干燥形成无效型（A型）,胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）速效和长效,氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）,无定型青霉素G稳定性较结晶型差,那格列奈不同结晶粉体粘性、流动性差异粘冲、可压性崩解、溶出,多晶型测定方法,a）溶出速度法：亚稳态稳态,b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）,根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析,热重法：以加热过程中的重量变化情况分析,c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）,d）IR光谱法：晶格能差异造成,e）热台显微观察法：外观、折射的变化,四.吸湿性,能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。,通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。,药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。,药物及制剂均应在,干燥条件,下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。,吸湿程度与周围环境中的相对湿度（,RH,）有关。当周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少,。,吸湿平衡曲线及临界相对湿度(,CRH),临界相对湿度（,CRH），,如,P,35,图2-9所示。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿,;,相反，则容易吸湿。,2.,影响药物吸湿的处方工艺因素,CRH%,（,M,）,=CRH%,（,A,）,CRH%,（,B,）,例如,:,蔗糖与乳糖的混合物,CRH%=84.5%,96.9%=81.9%,3.,药物吸湿性实验,自动恒温恒湿设备,;,中国药典对容易吸湿制剂有水分限量规定,本章内容 五、药物的化学稳定性 后面专门讲,药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定）,固体制剂稳定性液体制剂,干法制粒湿法制粒工艺,包衣制剂未包衣制剂,可采用包装改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）,五.粉体学性质,药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性,等。,粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如,微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论,等。,第三节 药物制剂处方设计前研究,任务和要求,一个药物从合成到最后上市，大致经历：,药理活性的筛选；,初步药理学及分析方法研究；,处方前工作；,处方与制备工艺研究,临床研究,申报工作,处方前设计的基本程序,确定及修改处方设计及工艺设计方案,化学结构,光谱及色谱特征,晶型,光学异构体,溶解性,解离性质,稳定性,分配性质,吸收性质,动物药动学,粉体学性质,辅料相互作用,全新药物,已知药物,资料调研分析方法选择针对剂型及制剂的特别项目研究,处方设计前工作流程图,处方前工作的主要任务：,处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值：,获取新药的相关理化参数；,测定其动力学特征；,测定与处方有关的物理性质；,测定新药物与普通辅料间的相互作用。,文献检索,1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。,2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等,3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。,4、书刊检索：,5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。,6、专利检索：,第三节 药物制剂处方前的研究,一、固体制剂的配伍研究,1.溶解性研究,固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。,同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。,速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。,固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。,药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关,药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）,2.稳定性研究,稳定性差的药物:,例如阿司匹林,3.药物与辅料配伍研究的方法,二、液体制剂配伍研究,1.溶解性研究,液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。,混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程.,液体制剂的粘度影响药物的吸收。,2.稳定性研究 一些增溶剂可使药物的稳定性增加，而另一些则可能相反。,建立pH-反应速度关系图， pHm。,在酸性、碱性、高氧、高氮环境，以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。,对注射剂的配伍,含有附加剂的溶液中，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下。,对口服药物制剂,药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。,三、药物与药物的配伍研究,1.药理的配伍研究:,在体内过程中,药物相互作用的影响，造成的药理作用变化,2.物理配伍研究:,析出沉淀或分层 ,潮解、液化和结块,分散状态或粒径变化,3.化学的配伍研究:,变色,混浊和沉淀,产气,分解破坏、疗效下降,四.制剂稳定性研究,定义,是指药物制剂在体外发生变化的难易程度。,意义,保证制剂的安全有效,合理设计剂型，预测制剂的有效期,提高经济效益,知识目标,影响药物制剂稳定性的主要因素,制剂稳定化的方法,经典恒温测定药物制剂稳定性的原理、操作步骤,学习目标,能力目标,能采取一些的措施来增加药物制剂的稳定性,制剂中药物的化学降解途径,水,解,酯类、酰胺类、甙类,氧化,酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物,其他,异构化反应、光学异构化,几何异构化,影响药物制剂降解的因素,表面活性剂,离子强度（,）,溶剂,广义酸碱催化,pH,处方因素,处方中的辅料,lgk,lgk,0,Z,A,Z,B,0,Z,A,Z,B,0,Z,A,Z,B,0,影响药物制剂降解的因素,金属离子,空气,湿度与水分,光线,温度,外界因素,包装材料,微生物,增加药物制剂稳定性方法,调节,PH,1,选择合适的溶剂、附加剂,2,合理贮存,3,改进剂型或工艺,4,改变药物的理化性质,5,药物稳定性试验方法,影响因素试验,1,加速试验,2,长期试验,3,高温试验,高湿度试验,强光照射试验,经典恒温法,4,在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下：,原料药的稳定性试验；,药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；,包装材料的稳定性与选择；,药物制剂的加速试验与长期试验；,药物制剂产品上市后的稳定性考察；,药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳,定性研究。,新药开发过程中药物系统稳定性研究,知识点,能力点,有效期与半衰期定义、一级反应及零级反应特征、影响药物稳定性因素、化学降解途经、稳定性试验方法,增加药物制剂稳定性的措施,第四节,药物制剂的设计原则,良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。,一、,药物制剂设计的基本原则：,1.,安全性,2.,有效性,3.,可控性,4.,稳定性,5.,顺应性,1.安全性（safety),药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。,吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。,对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。,对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性,有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。,药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。,药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。,2.有效性（effectiveness）,制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。,可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。,质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。,3.可控性（controllability）,稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。,在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。,对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。,考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。,4.稳定性（stability）,顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。,难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。,5.顺应性（compliance）,二、制剂处方与工艺优化,1.最佳化程序：,一般采用：适当预试优化技术优化设计,2.特点：,1）省时、降低成本,2）提高最佳产品设计的可靠性,3）提高和保证最终产品的质量,3.主要方法：,1）优化参数（限制和非限制性）,如：崩解（15min，处方）和硬度（3kgf，工艺）,优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最,佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。,2）正交设计（多因素、多水平）,3）均匀设计（次数少、数据少）,4）单纯形优化法（多因素优化法）,注意事项,处方和工艺的,重现性,（小试中试大生产）,GMP原则：研究处方生产处方应完全一致,1）研究处方应及时中试放大（一般10000个单位剂量）,2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品,3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案, 可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。,三、制剂稳定化原理与克服不稳定性基本原理,1、防止药物水解的方法,（一）调节pH （二）选择缓冲剂及其浓度,（三）改变溶剂或控制水分及湿度 对于易水解,的药物制成液体制剂时，可选择部分或全部有机,溶剂代替水。（四）控制温度,2、防止药物氧化的方法,（一）煮沸除氧 （二）通入惰性气体 （三）加,入抗氧剂 ：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸,钠、亚硫酸钠、没食子酸丙酯（PG）、叔丁基对羟,基茴香（BHA）特丁基对苯二酚（TB-HQ）等,（四)加入金属离子螯合剂 常用的有依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等。,（五)调节pH,（六)避光 易氧化药物制剂过程应尽量比光操作，并采用遮光包装材料及避光包存。如用棕色瓶等。,3、药物制剂稳定化的其他方法,(一) 改进剂型与生产工艺,a.制成固体制剂。b.制成微囊或包合物.,c. 采用直接压片或包衣工艺,(二)制成稳定的衍生物,例如易水解药物制成难溶性盐或酯,（三)加入干燥剂及改善包装,（四)控制温度、湿度和水分,四、矫味、着色与防腐的应用,药物制剂除了保证安全、有效和稳定外提高或改善病人用药的顺应性也是一项很有治疗意义和经济意义的工作。为提高顺应性，可加入矫味、着色剂。为保证稳定性常加入防腐剂。,五、制剂包装设计原则,1.,包装材料的性能要求,药品包装材料应以排除光、湿度、空气等因素为目的，以提高药物稳定性，同时应注意包装材料与药物制剂的相互作用。常用包装材料有玻璃、塑料、橡胶等,2.,药品包装的法规,各国药典对包装材料和容器都有明确的要求或规定。国家药品监督管理局于,2000,年为加强药品包装材料监督管理发布了药品包装用材料、容器管理办法（暂行），药品包装、标签和说明书管理规定（暂行）等文件，明确了对包装材料和容器的要求。,研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,一、水解,1. 酯类药物的水解,在H,+,或OH,-,或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH,-,反应，使反应进行完全。,盐酸普鲁卡因,的水解可作为这类药物的代表，水解生成,对氨基苯甲酸,与,二乙胺基乙醇,。,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有,水解可能,。,内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。,酰胺类,药物水解以后生成,酸,与,胺,。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2.,酰胺类药物的水解,（,1,）氯霉素,氯霉素水溶液在,pH7,以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,pH,的影响：,pH27,，,pH,对,水解速度影响不大；,pH 6,，,最稳定；,pH8,，,水解加速,。,脱氯的水解作用,温度的影响,氯霉素水溶液120,C,加热，氨基物,对硝基苯甲醇。,光的影响,水溶液对光敏感，在暴露于日光下，变成黄色沉淀。,（,1,）氯霉素,氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。,青霉素类药物的分子中存在着不稳定的,-内酰胺环,，在H,+,或OH,-,影响下 裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,氨苄青霉酰胺酸。,头孢菌素类药物 含有,-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。,（,2,）青霉素和头孢菌素类,也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。,有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。,（,3,）巴比妥类,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用,。,3.,其他药物的水解,在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物,较易氧化。,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。,二、氧化,具有酚羟基,，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。,1.,酚类药物,2.,烯醇类,维生素,C,是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，,O,2,去氢抗坏血酸，水解,2,、,3,二酮古罗糖酸，氧化 草酸与,L-,丁糖酸。,在无氧条件下，脱水 和 水解 呋喃甲醛 和 二氧化碳，由于,H,+,的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。,芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。常生成有色物质。,含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。,易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,3.,其他类药物,1.异构化,异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。,通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,三、其他反应,光学异构化可分为外消旋化作用,(racemization),和差向异构,(epimerization),。,左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在,pH 4,左右产生外消旋化,作用，外消旋以后，只有,50%,的活性。因此，应选择适宜的,pH,。左旋莨菪碱也可能外消旋化。,外消旋化反应经动力学,研究系,一级,反应。,（,1,）光学异构化,差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。,四环素,在,酸性,条件下，C4差向四环素，活性。,毛果芸香碱,在,碱性,pH时，异毛果芸香碱。麦角新碱， 麦角袂春宁(ergometrinine)。,（,1,）光学异构化,反式,异构体与,顺式,几何异构体的生理活性有差别。,维生素A,的活性形式是,全反式,(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，异构体的活性比全反式低。,（,2,）几何异构化,已经证明,氨苄青霉素,浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，,二聚物,。 高聚物。,过敏反应,。,噻替派,在水溶液中易聚合,失效,，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,2.,聚合,(polymerization),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下 脱羧，间氨基酚， 氧化变色。,普鲁卡因 水解 对氨基苯甲酸, or 脱羧 苯胺，sun,O,2,有色物质(变黄)。,碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳。,3.,脱羧,由于处方的组成对制剂稳定性影响很大， 首先要进行处方设计。,pH,、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,水解速度,，主要由,pH,决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：,k = k,0,+ k,H,+,H,+, + k,OH,-,OH,-,k,0,参与反应的水分子的催化速度常数；k,H,+,，k,OH,-,H,+,和OH,-,离子的催化速度常数。,（一）,pH,的影响,在pH很低时,：,主要是酸催化，则上式可表示为：,lgk = lgk,H,+,pH,以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。,在pH较高时：,设K,w,为,水的离子积,即K,w,=H,+,OH,-,，,lgk = lgk,OH,- + lgK,w,+ pH,以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH,-,催化。,pH,速度图,lgk,最稳定,pH,，以,pHm,表示。,药物水解，一种是V型图。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。,某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,pH,m,值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。,实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行,加速实验,。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。,在较高恒温下所得到的pH,m,一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pH,m,的确定：,一般药物的氧化作用，也受,H,+,或,OH,-,的催化，这是因为一些反应的氧化,-,还原电位依赖于,pH,值。醌与氢醌,.,pH,调节要同时考虑,稳定性,、,溶解度,和,疗效,三个方面。,药物,最稳定,pH,药物,最稳定,pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素,B,1,吗啡,维生素,C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,一些药物的最稳定,pH,（二）广义酸碱催化的影响,按照,Bronsted-Lowry,酸碱理论，广义的酸碱催化,(General acid-base catalysis),或一般酸碱催化。,许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使,pH,恒定）的方法。,为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,（二）广义酸碱催化的影响,对于水解的药物，有时采用非水溶剂如,乙醇、丙二醇、甘油等,而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。,非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。,k,速度常数；,介电常数；,k,溶剂,=,时的速度常数。 Z,A,Z,B,为离子或药物所带的电荷,（三）溶剂的影响,lgk = lgk,-,k,Z,A,Z,B,如果药物离子与攻击的离子的,电荷相同,，则,lgk,对,1/,作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用,介电常数低,的溶剂将降低药物分解的速度。,相反，若药物离子与进攻离子的,电荷相反,，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取,介电常数低,的溶剂，就,不能,达到稳定药物制剂的目的。,溶剂对稳定性的影响比较复杂。,（三）溶剂的影响,在制剂处方中，离子强度对降解速度的影响：,k降解速度常数；k,o,溶液无限稀(,=0),时的速度常数；,离子强度；,Z,A,Z,B,溶液中药物所带的电荷。以lgk对,1/2,作图可得一直线，其斜率为,A,Z,B,，外推到,=0,可求得k,o,。,（四）离子强度的影响,lgk = lgk,oA,Z,B,1/2,离子强度对反速度的影响,lg k - lg k,0,相同电荷,，,k,相反电荷,，,k,当药物带正电荷并受,H,催化或药物带负电荷并受,OH-,催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响,（五）表面活性剂的影响,一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如:苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30,C时的t,1/2,增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟),表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。,须通过实验，,正确选用表面活性剂,。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型(软膏、霜剂)，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。,有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有,6,个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,维生素,U,片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。,一些片剂的,润滑剂,对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,（一）温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，,温度每升高10,C，反应速度约增加24倍。,温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius 方程，定量地描述了,温度,与,反应速度,之间的关系，是,药物稳定性预测,的主要理论依据。,（一）温度的影响,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。,在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。,那些对热特别敏感的药物，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，,紫外线更易激发化学反应,，加速药物的分解。,有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫,光化降解,(photodegradation)，其速度与系统的,温度无关,。这种易被光降解的物质叫,光敏感物质,。,（二）光线的影响,光敏感的药物还有,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q,10,、硝苯吡啶,等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如,酚类,和分子中有,双键,的药物，一般,对光敏感,。,对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用,棕色玻璃瓶,包装或容器,内衬垫黑纸,，,避光,贮存。,（二）光线的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：,氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0,C为，25,C为，50,C为。,100,C水中几乎就没有氧存在,。,在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（,氧,）的影响,对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如,二氧化碳,或,氮气,，置换其中的空气，但一定要充分通气。,对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。,（三）空气（,氧,）的影响,药物的氧化降解常为自动氧化，加入,抗氧剂,(antioxidants),。,一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如,亚硫酸盐,类）。,另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗氧剂,抗氧剂可分为,水溶性抗氧剂,与,油溶性抗氧剂,两大类。,此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂,(synergists),，如,枸橼酸、酒石酸、磷酸,等。,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,抗氧剂,抗氧剂,分子式（结构式）,常用浓度,/%,水溶性抗氧剂,亚硫酸钠,Na,2,SO,3,0.10.2,亚硫酸氢钠,NaHSO,3,0.10.2,焦亚硫酸钠,Na,2,S,2,O,5,0.10.2,甲醛合亚硫酸氢钠,HCHONaHSO,3,0.1,硫代硫酸钠,Na,2,S,2,O,3,0.1,硫脲,0.050.1,维生素,C,0.2,半胱氨酸,HSCH,2,-CH(NH,2,)COOH,0.000150.05,蛋氨酸,CH,3,-S-(CH,2,)-CH(NH,2,)COOH,0.050.1,硫代乙酸,HS-CH,2,-COOH,0.005,硫代甘油,HS-CH-CHOH-CH,2,OH,0.005,油溶性抗氧剂,叔丁基对羟基茴香,醚,(BHA),0.0050.02,二丁甲苯酚,(BHT),0.0050.02,培酸丙酯,(PG),0.050.1,生育酚,0.05-0.5,来源：主要来自,原辅料、溶剂、容器,以及操作过程中使用的,工具,等。,微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对,自动氧化反应,有显著的,催化作用,，如的铜能使维生素,C,氧化速度增大,10000,倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。,（四）金属离子的影响,无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（,CRH%,）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为,47%;,一般水分控制在,1%,左右，水分含量越高分解越快。,（五）湿度和水分的影响,包装设计的目的：,排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；,同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。,包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。(释放碱性物质,脱落不溶性玻璃碎片),棕色玻璃能阻挡波长小于,470nm,的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,包装材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、,聚乙烯,、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。,药用包装塑料应选用无毒塑料制品。,但塑料容器也存在三个问题：,透气性、透湿性、吸着性,。,包装材料,1.制成固体剂型,凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,（一）改进药物剂型或生产工艺,2. 制成微囊或包合物,某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊; 将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。环糊精制成包合物。,3. 采用粉末直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一.,一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。,例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素,G,（水中溶解度为,1:250,），稳定性显着提高。,（二）制成难溶性盐,稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期,。, 稳定性试验包括,影响因素试验、加速试验,与,长期试验,。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；,稳定性试验的基本要求是：,原料药供试品应是一定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在12万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致。特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。,供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；,加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；,研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。,一、影响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。,原料药要求进行此项试验，,其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。,供试品开口置适宜的洁净容器中，,60,C,温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降,5%,）则在,40,C,条件下同法进行试验。若,60,C,无明显变化，不再进行,40,C,试验。,1.,高温试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25,C分别于相对湿度（90,5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%,5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。,2.,高湿度试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500,500Lx的条件下放置十天（总照度量为120万Lxh），于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m,2,）。,3.,强光照射试验,加速试验(Accelerated testing)是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。,原料药物,与,药物制剂,均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40,2,C，相对湿度75,5%的条件下放置六个月。,所用设备应能控制温度,2,C，相对湿度,5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,二、加速试验,在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30,2,C，相对湿度60,5%的情况下（可用NaNO,2,饱和溶液，2540,C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为六个月。,对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（,48,C,）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度,25,2,C,，相对湿度,60,5%,的条件下进行，时间为六个月。,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30,2,C、相对湿度60,5%的条件进行试验，其它要求与上述相同。,对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度,20,2%,的条件（可用,CH,32,O,饱和溶液，,25,C,，相对湿度,22.5%,）进行试验。,光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件25,2下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。,原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25,2,C，相对湿度60,10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。,12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。,若未取得足够数据，应进行统计分析。,三、长期试验,6,个月的数据可用于新药审批临床研究，,12,个月的数据用于申报生产。,对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度,6,2,C,的条件下放置,12,个月，按上述时间要求进行检测，,12,个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。,此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。,原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。,四、稳定性重点考查项目,剂型,稳定性重点考察项目,原料药,性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。,片 剂,性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。,胶 囊,性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。,注射液,外观色泽、含量、,pH,值、澄明度、有关物质。,栓 剂,性状、含量、软化、融变时限、有关物质。,软 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。,眼 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。,滴眼剂,如为澄清液，应考察：,性状、澄明度、含量、,pH,值、有关物质、,如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。,丸剂,性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。,糖浆剂,性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、,PH,值,口服溶液剂,性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。,乳 剂,性状、含量、分层速度、有关物质。,混悬剂,性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。,酊 剂,性状、含量、有关物质、含醇量。,散 剂,性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。,计量吸入气雾剂,容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。,膜 剂,性状、含量、溶化时限、有关物质。,颗粒剂,性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。,透皮贴片,性状、含量、有关物质、释放度。,搽 剂,性状、含量、有关物质。,经典恒温法:,Arrhenius公式, 定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。,原理：,lgC=-kt/2.303+lgC,0,步骤：,1,.预试验确定实验温度和取样时间,2.测定各温度各时间点药物的浓度,3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数k,T,。,4.以lgk对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。,5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t，求得药物的有效期,K=A,e,-E/RT,lgK=-E/2.303RT + lgA,举例：,每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，,问：（1）第40天时的含量为多少？,（2）半衰期为多少？,（3）有效期为多少？,解：（1）求k：,由C =C0 e,K/RT,可知：K=（2.303t）logC0/C,天,1,0.0096=（2.30340）log800/C,C =545单位,（2）求半衰期：,天,（3）求有效期：,天,question,1.药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？,2.影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？,question,3.关于药品稳定性的正确叙述是,A盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与,PH值无关,B药物的降解速度与离子强度无关,C固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性,D药物的降解速度与溶剂无关,E零级反应的反应速度与反应物浓度无关,question,4.影响固体药物氧化的因素有 A温度,B离子强度,C溶剂,D光线,EpH值,question,人工合成色素液体药剂中一般用量为,A 1/百万-2/百万 B 2/百万-5/百万,C 5/百万-10/百万 D 5/百万-8百万,E 8/百万-10/百万,Procedures,1.,Formation,Formulation Design of Vitamin C Injections,