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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目 录,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目 录,第 五 章,脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,脂 类 概 述,脂肪和类脂总称为脂类(lipid,),脂肪 (fat)：,三脂酰甘油 (triacylglycerols,TAG),也称为,甘油三酯,(triglyceride, TG),类脂(lipoid)：,胆固醇 (cholesterol, CHOL) 胆固醇酯 (cholesterol ester, CE),磷脂 (phospholipid, PL) 鞘脂 (sphingolipids),分类,定义,甘油三酯,甘油磷脂,(phosphoglycerides),胆固醇酯,FA,胆固醇,脂类物质的基本构成,FA,FA,FA,甘油,FA,FA,Pi,X,甘油,X,= 胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、 肌醇、磷脂酰甘油等,甘油三脂,X,= 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,FA,鞘氨醇,FA,Pi,X,鞘氨醇,FA,糖,鞘氨醇,脂类的分类、含量、分布及生理功能,游离脂肪酸（脂酸）的来源,自身合成,以脂肪形式储存，需要时从脂肪动员产生，多为,饱和脂酸,和,单不饱和脂酸,。,食物供给,包括各种脂酸，其中一些,不饱和脂 酸,，动物不能自身合成，需从植物中摄取。,* 必需脂酸,亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸,等多不饱和脂酸是人体不可缺乏的营养素，不能自身合成，需从食物摄取，故称必需脂酸。,第 一 节,不饱和脂酸的分类及命名,The Classification and Naming of Unsaturated Fatty Acids,单不饱和脂酸,多不饱和脂酸,含2个或2个以上双键的不饱和脂酸,不饱和脂酸的分类,编码体系,从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序,或n编码体系,从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序,系统命名法,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,不饱和脂酸命名,哺乳动物不饱和脂酸按（或n）编码体系分类,常 见 的 不 饱 和 脂 酸,哺乳动物体内的多不饱和脂酸均由相应的母体脂酸衍生而来。3、6及9三族多不饱和脂酸在体内彼此不能互相转化。,动物只能合成,9,及,7,系的多不饱和脂酸，不能合成,6,及,3,系多不饱和脂酸。,第 二 节,脂类的消化与吸收,Digestion and Absorption of Lipid,脂类的消化,条件,乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等,）,的乳化作用；, 酶的催化作用,部 位,主要在小肠上段,消化过程及相应的酶,乳化,消化酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷 脂,溶血磷脂 + FFA,磷脂酶A,2,胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇 + FFA,胰脂酶,辅脂酶,微团,(micelles),辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。它与胰脂酶结合是通过,氢键,进行的；它与脂肪通过,疏水键,进行结合。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成,混合微团(mixed micelles),，被肠粘膜细胞吸收。,脂类的吸收,部 位,十二指肠下段及空肠上段,方式,中链及短链脂酸构成的,TG,乳化,吸收,脂肪酶,甘油 + FFA,门静脉,血循环,肠粘膜,细胞,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,淋巴管,血循环,乳糜微粒(chylomicron, CM),TG、CE、PL,+,载脂蛋白(apo),B48、C、A、A,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油一酯途径,CoA +,RCOOH,RCO,CoA,脂酰CoA合成酶,ATP,AMP PPi,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,R,3,CO,CoA CoA,酯酰CoA,转移酶,甘油三酯的消化与吸收,第 三 节,甘油三酯的代谢,Metabolism of Triglyceride,脂肪组织：,主要以,葡萄糖,为原料合成脂肪，也利用,CM,或,VLDL,中的FA合成脂肪。,一、甘油三酯的合成代谢,（一）合成部位,肝 脏：,肝内质网合成的TG，组成,VLDL,入血。,小肠粘膜：,利用脂肪消化产物再合成脂肪。,1,.,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢,2,.,CM中的FFA（来自食物脂肪）,（二）合成原料,1.,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,2.,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（三）合成基本过程,甘油二酯途径,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,1,CO,CoA,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,2,CO,CoA,磷脂酸,磷酸酶,Pi,酯酰CoA,转移酶,CoA,R,3,CO,CoA,* 3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,* 肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,肝、肾甘油激酶,ATP,ADP,（一） 脂肪的动员,定义,储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为,FFA,及,甘油,，,并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,关键酶,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,(hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),二、甘油三酯的分解代谢,脂解激素,能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH 、 TSH等。,对抗脂解激素因子,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E,2,、烟酸等。,脂肪动员过程,脂解激素,-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,+,+,+,HSLa(无活性),HSL,b,(有活性),TG,甘油二酯,（DG）,甘油一酯,甘 油,FFA,FFA,FFA,甘油二酯脂肪酶,甘油一酯脂肪酶,HSL-,激素敏感性甘油三酯脂肪酶,（二）脂酸的-氧化,组 织：,除脑组织外,大多数组织均可进 行， 其中,肝、肌肉,最活跃。,亚细胞：,胞液、线粒体,部 位,脂酸的活化,脂酰,CoA,的,生成,（,胞液,）,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,* 脂酰CoA合成酶,(acyl-CoA synthetase),存在于内质网及线粒体外膜上,+,CoA-SH,关键酶,2.,脂酰CoA,进入线粒体,3.,脂酸的氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,脂酰CoA,脱氢酶,反,2,-烯酰CoA,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,2,-烯脂酰CoA,水化酶,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,目 录,5,目 录,NADH + H,+,FADH,2,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,乙酰CoA,彻底氧化,三羧酸循环,生成酮体,肝外组织氧化利用,脂酰CoA,脱氢酶,L(+)-羟脂酰,CoA脱氢酶,NAD,+,NADH+H,+,-烯酰CoA,水化酶,2,H,2,O,FAD,FADH,2,酮脂酰CoA,硫解酶,CoA-SH,脂酰CoA,合成酶,肉碱转运载体,ATP,CoASH,AMP,PPi,H,2,O,呼吸链,2ATP,H,2,O,呼吸链,3ATP,线粒体膜,TAC,活 化：,消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环,四个重复步骤：,脱氢、水化、再脱氢、硫解,产物：,1分子,乙酰CoA,1分子少两个碳原子的脂酰CoA,1分子NADH+H,+,1分子FADH,2,4.,脂酸氧化的能量生成, 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：,8分子,乙酰CoA,7分子,NADH+H,+,7分子FADH,2,能量计算：,生成ATP,812 + 73 + 72 =,131,净生成ATP,131,2 =,129,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,1.,不饱和脂酸的氧化,不饱和脂酸,氧化,顺,3,-烯酰CoA,顺,2,-烯酰CoA,反,2,-烯酰CoA,3,顺-,2,反烯酰CoA,异构酶,氧化,L(+),-羟脂酰CoA,D(-),-羟脂酰CoA,D(-)-羟脂酰CoA,表构酶,H,2,O,（三）脂酸的其他氧化方式,亚油酰CoA,（,9,顺，,12,顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA,（,3,顺，,6,顺）,十二碳二烯脂酰CoA,（,2,反，,6,顺）,3顺,2反-烯脂酰,CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA,（,2,顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA,表构酶,烯脂酰CoA,水化酶,1,2,C,H,3,c,O,H,O,SCoA,3,长链脂酸,(,C,20,、C,22,),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶,（FAD为辅酶）,较短链,脂酸,（线粒体）,氧化,2.,过氧化酶体脂酸氧化,3.,丙酸的氧化,Ile Met Thr Val,奇数碳脂酸,胆固醇侧链,CH,3,CH,2,COCoA,羧化酶,（ATP、生物素）,CO,2,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,消旋酶,变位酶,5,-脱氧腺苷钴胺素,琥珀酰CoA,TAC,乙酰乙酸(acetoacetate) 、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为,酮体,。,血浆水平：,0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：,生成：,肝细胞线粒体,利用：,肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（四）酮体的生成和利用,CO,2,CoASH,CoASH,NAD,+,NADH+H,+,-羟丁酸,脱氢酶,HMGCoA,合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA,裂解酶,1.,酮体的生成,NAD,+,NADH+H,+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.,酮体的利用,琥珀酰CoA转硫酶,（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶,（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶,（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,3.,酮体生成的生理意义,酮体是,肝脏输出能源,的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是,脑组织,的重要能源。,酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于,维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗,。,4.,酮体生成的调节,（1）,饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,抑制脂解，脂肪动员,饱 食,胰岛素,进入肝的脂酸,脂酸氧化,酮体生成,饥 饿,脂肪动员,FFA,胰高血糖素等,脂解激素,酮体生成,脂酸氧化,（2）,肝细胞糖原含量及代谢的影响,糖代谢,旺盛,FFA主要生成TG及磷脂,乙酰CoA,+,乙酰CoA羧化酶,丙二酰CoA,反之，,糖代谢减弱,，脂酸氧化及酮体生成均,加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶,，,抑制脂酰CoA进入线粒体，,脂酸氧化减弱，酮体生产减少,。,（3）,丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,三、脂酸的合成代谢,组 织：,肝,（主要） 、,脂肪,等组织,亚细胞：,胞液：,主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）,肝线粒体、内质网：,碳链延长,1.,合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH的来源,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中,异柠檬酸脱氢酶,及,苹果酸酶,催化的反应,乙酰CoA、ATP、HCO,3,、NADPH、Mn,2+,2.,合成原料,乙酰CoA的主要来源,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过,柠檬酸-丙酮酸循环,(citrate pyruvate cycle),出线粒体。,乙酰CoA,氨基酸,Glc（主要）,线,粒,体,膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,NADPH+H,+,NADP,+,苹果酸酶,CoA,乙酰CoA,ATP,AMP PPi,ATP柠檬酸裂解酶,CoA,草酰乙酸,H,2,O,柠檬酸合酶,苹果酸,CO,2,CO,2,（1）,丙二酰CoA的合成,酶,-生物素-,CO,2,+ 乙酰CoA,酶,-生物素 +,丙二酰CoA,总反应式,丙二酰CoA,+,ADP + Pi,ATP,+,HCO,3,-,+ 乙酰CoA,3.,软脂酸合成酶系及反应过程,酶,-生物素 +,HCO,3,酶,-生物素-,CO,2,ADP+Pi,ATP,乙酰CoA羧化酶,(acetyl CoA carboxylase),是脂酸合成的,限速酶,，存在于胞液中，其辅基是,生物素,，Mn,2+,是其激活剂。,（2）,脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,* 软脂酸合成酶,大肠杆菌,有7种酶蛋白,（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、酮脂肪酰合成酶、酮脂肪酰还原酶、羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶）,，聚合在一起构成,多酶体系,。,高等动物,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,三个结构域：,底物进入缩合单位、还原单位、 软脂酰释放单位,酰基载体蛋白,(ACP),，其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇， 是脂酰基载体。,* 软脂酸的合成过程,* 底物进入,乙酰CoA,CE-S-乙酰基,(缩合酶),丙二酰CoA,ACP-S-丙二酰基,软脂酸,合成酶,乙酰基,（第一个）,丙二酰基,缩合,CO,2,还 原,NADH+H,+,NAD,+,脱水,H,2,O,再还原,NADH+H,+,NAD,+,目 录,* 转 位,丁酰基由E,2,-泛-SH（,ACP,上)转移至 E,1,-半胱-SH（,CE,上）,A,C,P,S,C=O,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,HS,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,C,E,A,C,P,HS,转 位,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,C,E,S,O=C,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,O,-,O=C,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,3,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,C,E,A,C,P,HS,HS,+,4H,+,+4e,-,CO,2,C,E,S,O=C,CH,2,CH,2,CH,3,A,C,P,S,C=O,CH,2,COO,-,4H,+,+4e,-,CO,2,4H,+,+4e,-,CO,2,目 录,软脂酸合成的总反应,CH,3,CO,SCoA,+,7,HOO,CH,2,CO,SCoA,+,14NADPH+H,+,CH,3,(CH,2,),14,COOH,+,7,CO,2,+ 6H,2,O,+,8,HSCoA,+,14NADP,+,软 脂 酸 的 合 成 总 图,目 录,（二）脂酸碳链的延长,1.,内质网脂酸碳链延长酶系,以,丙二酰CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程,类似软脂酸合成,，但脂酰基连在,CoASH,上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,2.,线粒体脂酸碳链延长酶系,以,乙酰CoA,为二碳单位供体，由,NADPH+H,+,供氢，过程与,氧化的逆反应,基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,（三）不饱和脂酸的合成,动物：,有,4,、,5,、,8,、,9,去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：,有,9,、,12,、,15,去饱和酶,H,+,+NADH,NAD,+,E-FAD,E-FADH,2,Fe,2+,Fe,3+,Fe,2+,Fe,3+,油酰CoA+2H,2,O,硬脂酰CoA+O,2,NADH-cytb,5,还原酶,去饱和酶,Cytb,5,亚 油 酸 的 合 成,1.,代谢物的调节作用,乙酰CoA羧化酶的别构调节物,抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA,激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,进食糖类而糖代谢加强，NADPH及乙酰,CoA,供应增多，有利于脂酸的合成。,大量进食糖类也能增强各种合成脂肪有关的酶活性从而使脂肪合成增加。,（四）脂酸合成的调节,2.,激素调节,+,脂酸合成,胰岛素,胰高血糖素,肾上腺素,生长素,脂酸合成,TG合成,乙酰CoA羧化酶的共价调节,胰高血糖素,：激活PKA，使之,磷酸化而失活,胰岛素：,通过磷蛋白磷酸酶，使之,去磷酸化而复活,四、多不饱和脂酸的重要衍生物,前列腺素,( Prostaglandin, PG),血栓,噁,烷,( thromboxane, TX),白 三 烯,( leukotrienes, LT),PG,具,二十碳的不饱和脂酸,，以,前列腺酸,为基本骨架,具一个,五碳环,和,两条侧链,花生四烯酸,（20:4,5，8，11，14,）,前列腺酸,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化学结构及命名,PG根据,五碳环上取代基,和,双键位置,不同，分,9,型,根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母的右下角提示。,TX,有,前列腺酸样骨架,，但五碳环为含氧的,噁烷,代替。,LT,分子中有四个,双键,(LTB,4,),合成部位：,PG 除红细胞外的,全身各组织,TX 血小板,合成原料：,花生四烯酸,合成过程：,（二）PG、TX、LT的合成,1.,前列腺素及血栓噁烷的合成,2.,白三烯的合成,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE, 5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂过氧化酶,（lipoxygenase）,脱水酶,白三烯（LTA,4,）,LTB,4,、LTC,4,、,LTD,4,及LTE,4,等,PGE,2,诱发炎症，促局部血管扩张。,PGE,2,、PGA,2,使动脉平滑肌舒张而降血压。,PGE,2,、PGI,2,抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。,PGF,2,使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,（三）PG、TX及LT的生理功能,1.,PG,2.,TX,PGF,2,、,TXA,2,强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，,PGI,2,、,PGI,3,对抗它们的作用。,TXA,3,促血小板聚集，较,TXA,2,弱得多。,3.,LT,LTC,4,、LTD,4,及,LTE,4,被证实是过敏反应的慢反应物质。,LTD,4,还使毛细血管通透性增加。,LTB,4,还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,第 四 节 磷 脂 的 代 谢,Metabolism of Phospholipid,磷 脂,定义,含磷酸的脂类称磷酯。,分类,甘油磷脂,由甘油构成的磷酯,（体内含量最多的磷脂）,鞘 磷 脂,由鞘氨醇构成的磷脂,X,指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,FA,FA,Pi,X,甘油,FA,Pi,X,鞘氨醇,一、甘油磷脂的代谢,组成：,甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：,含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,常为花生四烯酸,X,= 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,（一）甘油磷脂的组成、分类及结构,磷脂双分子层的形成,机体内几类重要的甘油磷脂,(cephalin),(lecithin),磷脂酰肌醇,(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸,(phosphatidyl serine),心磷脂,(cardiolipin),1.,合成部位,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,2.,合成原料及辅因子,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,（二）甘油磷脂的合成,3.,合成基本过程,（1）甘油二酯合成途径,甘油磷脂合成还有其他方式，如,磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从,S-,腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。,磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称,磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins),，分子量在16,00030,000之间，等电点大多在左右。,二软脂酰胆碱,R,1,、,R,2,为软脂酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,（三）甘油磷脂的降解,PLA,1,PLA,2,PLC,PLD,PLB,2,PLB,1,磷脂酶 (phospholipase , PLA),鞘脂,(sphingolipids),含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇的脂类。,二、鞘磷脂的代谢,（一）鞘脂化学组成及结构,X-磷脂胆碱 、,磷脂乙醇胺,单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,1.,鞘氨醇的合成,部位：,全身各细胞内质网，脑组织最活跃,原料：,软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H,+,及FADH,2,2.,鞘脂的合成,（二）鞘磷脂的代谢,合成过程,3.,神经鞘磷脂的降解,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶,(属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,第 五 节 胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterol,胆固醇的结构、分布和生理功能,胆固醇的合成,合成部位,合成原料,合成过程,合成调节,胆固醇的转化,本节主要内容,* 胆固醇(cholesterol)结构,固醇共同结构,环戊烷多氢菲,概 述,动物胆固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),* 胆固醇的生理功能,是,生物膜的重要成分,，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素,D,等,生理活性物质的前体,。,* 胆固醇在体内含量及分布,含量,：,约,140,克,分布：,广泛分布于全身各组织中,大约 分布在脑、神经组织,肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多,肌肉组织含量较低,肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高,存在形式：,游离胆固醇,胆固醇酯,一、 胆固醇的合成,组织定位,：,除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以,肝、小肠为主,。,细胞定位,：,胞液、光面内质网,（一）合成部位,1,分子胆固醇,18,乙酰CoA +,36,ATP +,16,(NADPH+H,+,),葡萄糖有氧氧化,葡萄糖经磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过,柠檬酸-丙酮酸循环,出线粒体,（二）合成原料,（三）合成基本过程,合成胆固醇,的限速酶,1.,甲羟戊酸,的合成,目 录,2.,鲨烯的合成,3.,胆固醇的合成,目 录,（四）胆固醇合成的调节,HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性,(,午夜最高 ，中午最低 ）,可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性,受胆固醇的反馈抑制作用,胰岛素、甲状腺素能诱导肝,HMG-COA,还原酶的合成,1. 饥饿与饱食,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。,摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,2. 胆固醇,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制,HMG-,CoA,还原酶的合成。,3. 激素,胰岛素及甲状腺素能诱导肝,HMG-,CoA,还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。,胰高血糖素及皮质醇则能抑制,HMG-,CoA,还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。,甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,二,、胆固醇的转化,（一）转变为胆汁酸,(bile acid),（肝脏）,（二）转化为类固醇激素,（三）转化为7 - 脱氢胆固醇,（皮肤）,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）,第 六 节 血 浆 脂 蛋 白 代 谢,Metabolism of Lipoprotein,血脂,血浆脂蛋白的分类、组成特点及结构,载脂蛋白的定义、种类、功能,血浆脂蛋白的代谢,血浆脂蛋白代谢异常,本节主要内容,一、血 脂,定义,血浆所含脂类统称,血脂,，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,来源,外源性,从食物中摄取,内源性,肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,* 血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,组成与含量,总 脂,400700mg/dl,(5 mmol/L),甘油三酯,mmol/L),总 磷 脂,150250mg/dl (48.44 80.73 mmol/L),总胆固醇,100250mg/dl (2.59 6.47 mmol/L),游离脂酸,520mg/dl (0.195 0.805 mmol/L),二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,分 类,电泳法,超速离心法,CM、VLDL、LDL、HDL,血脂与血浆中的蛋白质结合，以,脂蛋白,(lipoprotein),形式而运输。,CM, 前 ,乳糜微粒,(chylomicron, CM),极低密度脂蛋白,(very low density lipoprotein, VLDL),低密度脂蛋白,(low density lipoprotein, LDL),高密度脂蛋白,(high density lipoprotein, HDL),超速离心法分类,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的,TG,及,胆固醇酯,位于,内核,。,具极性及非极性基团的,载脂蛋白,、,磷脂,、,游离胆固醇,，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,三、载脂蛋白,定义,载脂蛋白,(apolipoprotein, apo),指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（18种）,apo A: A、A、A,apo B: B100、B48,apo C: C、C、C,apo D,apo E,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT,(,卵磷酯胆固醇脂转移酶,),C激活LPL,(脂蛋白脂肪酶),A辅助激活LPL,C抑制LPL,A激活HL,(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体,B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒,来 源,小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo B48,、,A、,A、 A,代 谢,新生CM,成熟CM,CM残粒,LPL,肝细胞摄取（apoE受体）,FFA,外周组织,血 液,CM,的生理功能,运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面,使,CM,中的,TG,、磷脂,逐步水解，产生甘油、,FA,及溶血磷脂等。,LPL（,脂蛋白脂肪酶）,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+ apo B100,、,E,代 谢,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG,磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,VLDL的生理功能：,运输内源性TG,内,源,性,VLDL,的,代,谢,（三）低密度脂蛋白,来 源：,由VLDL转变而来,代 谢,LDL,受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,低密度脂蛋白受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA,胆固醇脂酰转移酶,LDL,的非受体代谢途径,血浆中的,LDL,还可被修饰，修饰的,LDL,如氧化修饰,LDL (ox-LDL),可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,清除。这两类细胞膜表面具有,清道夫受体,(scavenger receptor, SR),，摄取清除血浆中的修饰,LDL,。,LDL的生理功能,转运肝合成的内源性胆固醇,* 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL,的 代 谢,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。,CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,分 类（按密度）,HDL,1,HDL,2,HDL,3,来 源,代 谢,新生HDL,细胞膜 CM VLDL,卵磷脂、 胆固醇,CM VLDL,apoC apoE,HDL,3,LCAT,HDL,2,CM VLDL,磷脂 apoA A,VLDL LDL,CE,CETP,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶,CETP：胆固醇酯转运蛋白,使HDL表面卵磷脂,2位脂酰基,转移到胆固醇,3位羟基,生成溶血卵磷脂及胆固醇酯,使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多,使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）,成熟HDL可与肝细胞膜,SR-B1,受体结合而被摄取。,胆固醇酯,部分由,HDL,转移到,VLDL,少量由,HDL,转移到肝,胆固醇,在肝内转变成,胆汁酸,或,直接通过胆汁排出体外,。,HDL,的 代 谢,HDL,的生理功能,主要是参与,胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT),，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。,HDL,是,apo,的储存库。,胆固醇逆向转运(RCT),分两个阶段进行,胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出。,HDL,载运胆固醇的酯化以及胆固醇酯的转运。,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1，即,ATP结合盒转运蛋白AI (ATP-binding cassetle transporter A1),，又称为,胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP),，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。,2261个氨基酸残基,含有由12个疏水的基元,(motif),构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构,跨膜域,ATP结合部位,血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图,五、血浆脂蛋白代谢异常,1.,高脂蛋白血症,血脂高于参考值上限。,成人,或 200mg/dl,（空腹1416h）,胆固醇 或 240mg/dl,儿童,胆固醇 或 160mg/dl,诊断标准,分类,按,脂蛋白及血脂改变,分六型, 按,病因,分： 原发性(病因不明),继发性(继发于其他疾病),2.,遗传性缺陷,已发现,脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体,等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,附录,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 的 作 用,目 录,
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