傅健阐述——侧索硬化症的概述

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ALS样综合征,18,诊断标准,支持,ALS,诊断,1.,一个或多个区域的肌肉跳动,2,肌电图显示广泛神经元性损害,3.,正常运动和感觉传导速度,(,末端运动潜伏期可延长,)4.,无传导阻滞,19,提示不典型,ALS,的临床线索,铅和重金属中毒,长存活期,恶化和改善交替存在,口干,眼干与阴道枯燥,皮肤红斑(特别是超过肘关节和膝关节者)提示Lyme病,煅练后明显加重,休息后缓解,手套袜套样感觉丧失,复视,甲状腺增大,颈部活动受限(可能意味着骨质增生),睑下垂(排除肌萎缩形式的重症肌无力),急剧的体重下降(提示恶液质或继发性甲旁亢),近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病。,20,ALS综合征的病因,遗传型ALS占5-10%。21号染色体长臂SOD基因突变,SMA中1/3常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性与X性连锁隐性遗传,氨基己糖苷脂酶A缺陷使神经元胞体内GM2神经节苷脂引起上、下运动神经元损害的表现,铅中毒,甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS表现也会存在,甲旁亢继发ALS易被无视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS 表现可逆转。,颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成ALS样表现。,单克隆丙球病合并ALS。,21,淋巴瘤,1963,年,Rowland,首先报道伴有淋巴瘤的,MND,综合症,1981,年又报道,SMA,合并,IgM,单克隆丙球病,NCV,减慢,脑脊液蛋白增高,有前根选择性变性与前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病,1988,年,Shy,发现,MND,患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF,蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高,1990,年,Latov,发现,IgM,单克隆丙球病合并,MND,，主要为抗,GM1,与,GD1b,神经节苷脂,1990,年,Younger,发现,MND,患者,9.8%,合并单克隆丙球病，,2.5%,有淋巴瘤。,CSF,蛋白高于,75mg/dl,者,80%,合并单克隆丙球病。,22,多灶性运动神经病,1982年lewis首先描述称“多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传导阻滞,MMN是主要以运动障碍为突出病症的多发性单神经病，可有感觉表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生理提示定位明确、持续、节段性运动传导阻滞,进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的ALS。常有极高滴度的抗 GM1抗体,GBS, ALS也有高滴度抗GM1抗体,并非MMN特异,MMN治疗包括环磷酰胺和人静脉用丙种球蛋白,23,病程与预后,散发型ALS从发病起平均存活时间为 年,发病起50%病人平均存活时间为年，5年生存率为28%,球部起病者存活期约年，存活很少超过5年,进展性SMA平均存活时间为10年,一般发病年龄越早，存活时间越长,59岁以后女性常表现为球部ALS,24,良性或长病程的,ALS,大概占所有病例的5%,10-16%ALS病人生存超过10年,为脊髓病症者存活期相对较长,大局部ALS的进展是不可防止的，但难以预测速度,25,ALS,的自行缓解,Engel,，,69,年,报一例发病,2,年半后恢复，肌力达正常,85%,Mulder,，,76,年,报,70,年中,2000,例,ALS,患者中数例相继自愈。一个,49,岁外科医生发病,6,个月后改善，,1,年内完全恢复,Rowland,，,80,年,描述,1,例,18,岁男性，,21,个月时完全恢复,Chad,，,86,年,报,1,例,25,岁男性，,3,年后完全恢复,Tucker,，,91,年,报,4,例，发病,512,个月后，未做任何治疗，完全恢复。无,MMN,和毒物接触史。,EMG,示急性和慢性失神经支配，运动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常,Evans,，,90,年,报伴肾癌和支气管肺癌的,ALS,样表现可恢复,26,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,青年期起病,男性多见,在发病后34年停顿开展,上肢远端手肌萎缩与无力,累与前臂尺侧,肱桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩特征,病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例失调,头前屈时反复小的损伤引起,27,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端EMG异常，伴健侧上肢远端手肌EMG异常，而患肢近端肌和双下肢的EMG大多正常，这和MND表现为四肢广泛神经源性损伤有区别,肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受损较局限，受损肌肉从邻近安康神经元承受神经再支配的能力大,这与MND不同,28,ALS的处理原那么,恰当、与时和准确的诊断,对自然病程，预后与理疗和心理治疗效果的充分理解,熟悉对症治疗、康复医学与镇静治疗,有意识积累,ALS,治疗与病因研究的资料,积极尝试新的治疗,29,确定诊断,告知患者,一旦由病症体征作出初步诊断，经肌电图证实，由实验室检查除外其它疾病后，应与时而恰当的告知患者与家属真实的诊断和预后,ALS不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。应明确向患者交代病情进展，大局部人智力，性功能和大小便功能保持完好,30,随访,和患者预约，每月随诊一次， 观察病情变化，进一步确定预后和分型,应该鼓励患者坚持进展正常的生活。鼓励患者进展肢体功能训练,评估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-36,31,抗抑郁治疗,大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹,后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪,要与时使用抗抑郁药与抗焦虑药,常用阿米替林,25mg-150mg/,每日,选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价格贵,帕罗西叮,20mg/,每日，氟西叮,20mg/,每日,32,并发症的治疗,-,构音障碍,临终前绝大多数患者有构音障碍。与早期由语言康复医生指导非常重要,处理措施包括,:,鼓励患者减慢讲话速度,局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛,软腭修复与抬高软腭,33,并发症的治疗,-,流涎,严重球部病症常流涎，不是智能受损的征象,正常人每天有2-3百毫升唾液产生并吞咽入胃,丧失自主吞咽功能后，头部直立位时可流涎,处理措施：,包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗,抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效,阿托品或东莨菪碱,阿米替林可改善睡眠，心境和流涎,34,并发症的治疗,-,吞咽困难,50-70%ALS患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重下降、流涎和吸入性肺炎,应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，防止刺激性食物造成的咳嗽和憋气,药物帮助解决吞咽困难:,巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达80至90毫克,抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎,必要时鼻饲，防止经口呛咳引起的上呼吸道感染,35,并发症的治疗,-,痉挛与疼痛,45-64%患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直与皮肤压迫出现疼痛,处理措施:,首先摆正姿势使患者处于放松的体位,药物,苯二氮zhuo(卓)类,肌松剂巴氯芬，盐酸乙哌立松,非激素类抗炎药,阿片制剂(病情晚期),36,并发症的治疗,-,便秘,原因：,由于会阴肌肉无力,不恰当的饮食,不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂,处理措施：,增加食物内纤维含量,增加水分摄入,通便药物,37,通气衰竭与最后阶段,绝大多数,ALS,患者死于呼吸衰竭,通常合并不同程度的吸入性肺炎,最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂,38,运动神经元病治疗-回忆,早期ALS治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠,未设对照的不成功试验包括VitE、VitC与VitB12,青霉胺与其它螯合剂，阿密替林与左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂与胍乙啶，超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒(银环蛇毒),小规模与无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等,促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但抚慰剂对照试验很快就证明它是无效的,其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，ACTH4-10,39,目前正进展的试验治疗策略,近年来几大学说在散发性,ALS,发病机理中占主流，针对病因的治疗围绕这些学说：,自身免疫学说,兴奋氨基酸毒性学说,自由基学说,线粒体代谢,40,自由基学说,基于在家族性ALS患者中别离出编码Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。,局部学者正在积极进展散发性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究,41,去除自由基,大剂量维生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一片。但目前未获得明显延缓ALS病程的证据,乙酰半胱氨酸是一种自由基去除剂，细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗一年后脊髓首发病症者死亡率下降 26%,肌酸,42,兴奋氨基酸毒性学说,认为ALS患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具有疾病、部位和化学构造的特殊性,由于转运障碍导致细胞外谷氨酸去除不能，使毒性增高，造成细胞损害,43,抗兴奋毒性治疗,谷氨酸抑制剂,力如太,可阻断谷氨酸能神经传递，通过突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的效能,力如太,可封闭电压依赖性钠通道与和第二信使相关的鸟嘌呤核苷酸环化酶,力如太,是第一个成功延长,ALS,患者生命的抗兴奋毒性药物，也是目前唯一通过美国,FDA,认定确实对,ALS,有效的药物,44,抗兴奋毒性治疗,a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐(AMPA)-受体抑制剂在美国两大医学中心进展临床观察，发现与抚慰剂无差异,其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、Gabapentin与MK-801已做过试验治疗，疗效不佳,45,抗兴奋毒性治疗,不典型ALS和多系统变性病例存在局部谷氨酸脱氢酶缺陷,支链氨基酸可以激活谷氨酸脱氢酶，可以调节谷氨酸代谢与谷氨酸盐传递,对维持肌力与行走能力有显著效果,46,免疫治疗,目前将ALS做为自身免疫性疾病治疗的尝试受到挫折,并不等于可以否认免疫学异常在ALS发病机制中的重要作用,对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继续进展，脐带血治疗,47,免疫治疗,散发ALS自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗与全身淋巴结照射效果不肯定,静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变ALS的病程，意味着在阻止ALS进展中抑制T细胞非依赖性B细胞反响并无益处,病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的免疫反响，但继发性损害和攻击的抗体无关。只有在ALS早期治疗可能有效,48,免疫治疗,Pestronk研究认为和ALS表现相似的下运动神经元病引起的无力如伴有局部传导阻滞、抗神经节苷脂抗体升高那么对环磷酰胺有效,Mitsumoto强调如果有上运动神经元病症，既使抗神经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰胺,Haverkamp认为TLI可选择性增加B细胞的同时也使CD8细胞毒性/抑制性细胞增加,所以实际上会加速ALS的病程,49,神经保护性治疗,神经营养因子治疗是不考虑病因与发病机制的保护性治疗，其作用已得到肯定,酸性,FGF,存在于脊髓前角细胞,碱性,FGF,主要存在于星形胶质细胞,CNTF,主要存在于雪旺氏细胞,BDNF,和,FGF-5,主要存在于肌纤维,IGF-1,分布广泛，多见于前角星形胶质细胞,50,神经保护性治疗,一个功能系统中可有几个不同的NTF独立起作用且缺一不可,提示临床应用中如使用两种或两种以上的NTF将会有显著疗效,已证明这是可能的，CNTF和BDNF联合应用治疗ALS鼠在1个月内阻止疾病开展，而无论CNTF或BDNF单个使用都只减慢而不能阻止疾病进展,51,神经保护性治疗,CNTF,：促进大鼠和人运动神经元存活与轴突末稍的发芽。人类治疗失败，正尝试鞘内注射和导入,CNTF,基因，提高作用位点的利用度和浓度,IGF-1,：促进运动神经末稍发芽，增加大鼠肌肉终板。通过临床证实可减缓,ALS,患者运动功能的衰退，但报美国,FDA,受挫,BDNF,：,促进轴突切断后运动神经元存活，能挽救发育中快死亡的运动神经元。皮下给药临床试验未得出有效结论，正尝试椎管内给药,52,神经保护性治疗,法国研制的类神经营养因子SR57746A已通过大型的II期临床治疗试验证实可减缓ALS患者呼吸功能衰退，III期临床结果乐观Xaliproden ),53,未来的治疗策略,开发新的谷氨酸拮抗剂、免疫抑制剂、自由基损伤的保护剂或神经营养因子，形成这些治疗组成的综合方案,ALS,的早期诊断和与时治疗应受到重视,基因治疗和干细胞治疗,EAAT2,基因导入,54,美国发行著名棒球手,Lou Gehrig,的纪念邮票,55,Stephen Hawking,斯蒂芬 霍金,伟大的物理学家,56,谢谢大家！,结 语,57,谢谢观赏,