2中药提取与纯化、剂型制备中的问题解析与技术要求

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中药提取与纯化、剂型制备中的问题解析与技术要求,北京中医药大学中药学院制药系,教育部中药制药与新药开发工程研究中心,北京市中药新药与基础研究重点实验室,倪 健,1,制 药 领 域 事 例,2,1,、,1%,与,0.1%,的思考,-1,阿莫西林使用情况介绍,3,“绿色制药”的提出,昆明某制药厂生产的治疗疟疾药蒿甲醚在国际市场上占有稳定的地位，近年来该产品的国外代理商及客户已多次要求该企业在提供,GMP,证书的同时，还要出示环境管理体系认证,ISO14001,证书。,2002,、,03,、,04,年，国家环保局列出的,12,个严重污染行业中，医药行业位于其中。,4,3,、中药的“冲剂”改名为“颗粒剂”,自,95,版药典改名称。,70,年代至,96,年：,2225g/,袋,1822g 1218g,目前有,1 g,、,2 g,、,3 g,、,4 g,、,5 g,、,6 g,、,8 g,5,中药领域研究与生产的动态、热点,6,行业管理方面,：,1,、行业规范化的实施；,2,、绿色制药与洁净生产的提出；,3,、中药产业化与现代化,7,制药技术方面,1,、超临界萃取的应用,2,、细胞级粉碎的提出,3,、纳米技术和纳米中药,的提出,4,、液体药物粉末化技术,5,、中药复方药效物质基,础研究的思路,6,、中药提取物,7,、药品包装材料与药品,的相容性问题,8,、指纹图谱,9,、膜分离技术,10,、生物等效性与药,剂等效性,11,、大孔树脂技术的,应用,12,、中药控缓释制剂,技术,13,、生物粘附制剂,8,药物剂型方面,1,、药物剂型优劣之争,2,、中药滴丸,3,、中药注射剂,4,、透皮贴剂、巴布剂,5,、中药软胶囊,6,、口腔崩解片,7,、分散片,9,药用辅料方面,(1),新剂型、新的释放系统所应用的辅料，如微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等；,(2),各种胃溶、肠溶、防潮、美观等包衣材料；,(3),各种缓控释材料；,(4),速释和快速崩解材料；,(5),改善药物流动性、可压性和粘附性的稀释剂、吸收剂、润滑剂、抗粘剂；,(6),满足某类剂型或制剂通用的优良的单一、复合材料或辅料处方；,(7),满足透皮促进剂及其有关的压敏粘合剂需要的外用药用辅料；,(8),具有可以生物降解的各种高分子药用辅料。,10,知识产权保护,1,、专利,2,、商标,3,、中药保护,4,、新药监测期、新化学成分的研究数据,5,、技术秘密保护,6,、原地产保护,7,、植物新品种保护,11,中药提取,纯化,12,中药提取纯化过程中存在的主要问题,工艺的随意性,生产设备落后与各环节的配套性,各环节质量控制技术与方法,整个生产过程的优化与集成,自动化程度,造成结果,:,中成药质量与疗效不稳定、重复性差。,13,中药提取各环节存在的问题,-1,药材投料问题：,不考虑不同批次药材之间的差别。,解决方法,：,14,中药提取各环节存在的问题,-2,提取问题：,1,、加热时间长，提取温度和时间终点不能很好控制,2,、提取效率低,3,、质量不稳,4,、提取率差异大,5,、原料和能量消耗大,解决方法：,15,中药纯化各环节存在的问题,-3,问题；,忽略步骤的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性,1,、纯化方法的评价,2,、纯化的针对性,3,、各环节的连续性,解决方法,:,16,中药提取过程操作举例,水提取：,1,、设备与方法：采用多功能提取器，形成罐组动态逆流提取。,2,、措施：,（,1,）多功能提取器：增加搅拌、加大长经比；增加在线检测、管道与阀门的自动切换、温度自动控制。通过计算机控制提取过程中的 蒸汽压、蒸汽温度、罐内压、温度、搅拌速度、溶剂流量、时间等。确定提取终点。对药材、水、蒸汽的输送以及出渣过程实现自动控制。,（,2,）罐组动态逆流提取：阀门和泵、泵的调频、阀门的开启实现自动切换。,17,中药提取过程中的质量控制,-1,问题：,离线检测。不能实行时时检控，难以实现自动控制和系统优化与集成。,解决方法：,18,中药提取纯化过程中的质量控制,-2,提取过程中试行在线检测,:,工艺参数检测系统,质量参数检测系统,。,工艺参数主要有：,质量参数主要有：,19,影响浸提的因素,1,药材粒度,2,药材成分,3,药材浸润,4,浸提温度,5,浸提时间,6,浓度梯度,7,溶剂用量,8,溶剂,pH,9,浸提压力,10,新技术应用,20,常用的浸提方法,1,、煎煮法,2,、浸渍法,3,、渗漉法,4,、回流法,5,、逆流浸出法,6,、水蒸汽蒸馏法,7,、超临界流体萃取法,8,、超声提取法,9,、微波萃取法,10,、酶提取法,11,、高压提取法,12,、常压提取,-,真空,浓缩热回流技术,13,、减压提取技术,21,常用的分离方法,（一）沉降分离法 （二）离心分离法 （三）滤过分离,法,22,常用的精制方法,（一）水提醇沉法（水醇法）,（二）醇提水沉法（醇水法）,（三）絮凝沉降法,（四）各种柱分离法,大孔树脂精制法,离子交换树脂,聚酰胺柱,氧化铝柱,硅胶柱,23,中药提取与纯化的技术要求,24,提取与纯化技术要求原则,中医药理论为指导，应用现代技术与方法,-,进行,提取、分离、精制与纯化工艺参数的优选，并通过中试进行确立,。,25,药材的鉴定与前处理,1,、鉴定与检验：,中药材、中药提取物、有效成分；依据；鉴定者（真伪、质量）,2,、前处理（炮制与加工）：,药材净、切、炮制等，特别是特殊处理的药品,26,提取纯化工艺研究,-,工艺路线设计,原则：生产工艺具有科学性、先进性及生产的可行性,考虑的方面：处方组成、各药味之间的关系、 成分、药理、临床、新药类别、文献、预试验结果,27,提取纯化工艺研究,-,提取纯化工艺,原则：尽可能多的提取出有效成分。除去无效成分。,考虑方面：有效成分存在状态、极性、溶解性等；拟制备的剂型与服用量、除去成分的性质、生产的 可行性与环保。,注意点：尽量避免使用一、二类有机溶剂,。,28,一类溶剂（,4,种）,原则：避免使用,四氯化碳（限度要求,0.0002%,）,1,，,2-,二氯乙烷（限度要求,0.0004%,）,1,，,1-,二氯乙烯（限度要求,0.0005%,）,1,，,1,，,1-,三氯乙烷（限度要求,0.15%,）,29,二类溶剂（,27,种）,原则：限制使用,乙腈,氯苯,三氯甲烷、二氯甲烷,环己烷,1,，,2-,二氯乙烯；,1,，,1,，,2-,三氯乙烯,1,，,2-,二甲氧基乙烷,N,，,N-,二甲基（甲）乙酰胺,二氧六环,2-,乙氧基乙醇,乙二醇,甲酰胺,正己烷,甲醇,2-,甲氧基乙醇,甲基丁基酮,甲基环己烷,N-,甲基吡咯烷酮,硝基甲烷,吡啶,四氢噻吩,四氢化萘,四氢呋喃,甲苯,二甲苯,30,提取纯化工艺研究,浓缩与干燥工艺,前提：便于制备成剂型；药物不被破坏,考虑方面：物料的性质、影响浓缩与干燥效果的因素,31,干燥方法,特点及应用,常压干燥,在常压下进行，干燥时间长，易因过热引起有效成分破坏，干燥后较难粉碎。,减压（真空）干燥,在负压下进行干燥的方法。温度较低，产品质松易于粉碎，适于中药浸膏、不耐高温的物料。,沸腾干燥,利用热空气使湿颗粒悬浮，呈流态化，似“沸腾状”，热空气在湿颗粒间通,过，在动态下进行热交换，带走水气而达到干燥目的。是于湿粒性物料，,如片剂、颗粒剂制备过程中湿粒的干燥和水丸的干燥。热利用率较高，干,燥速度快，产品质量好。,喷雾干燥,从药液直接得到干燥粉末的操作。直接将浸出液喷雾于干燥器内与通入干燥器的热空气接触，水分迅速汽化，从而获得干粉或颗粒。特别适用于热敏性物料的干燥，制品质地松脆，溶解性能好。是目前浸膏液固化的最常用方法,冷冻干燥,将被干燥液体物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法。其特点是能使药品避免高温分解变质；干燥制品多孔疏松，易于溶解；含水量低，一般为,1%,3%,有利于药品长期储藏。适于生物制品，如酶、蛋白质等热敏性药物及血浆、血清、抗生素等生物制品。粉针剂多用此法制备。,红外线干燥法,利用红外线辐射器产生的电磁波被含水物料吸收后，直接转变为热能，使物料中水分气化而干燥。属于辐射加热干燥。,微波干燥法,制药工业上微波加热干燥用,915MHz,和,2450MHz,两个频率，后者在一定条件下兼有灭菌作用。中药饮片、水丸、蜜丸、袋泡茶等用微波干燥，不仅干燥速度快，而且可提高产品质量。微波可穿透介质较深，物质的内部和表面可同时均匀加热，热效率高，干燥时间短，不影响产品的色香味及组织结构。且兼有杀虫和灭菌作用。,32,提取与纯化工艺条件,原则：科学合理的实验设计，对工艺条件进行优化。保证工艺稳定，减少批间质量差异,。,方法：采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合评价指标。,注意点：,新建立的方法应进行方法的可行性与可靠性研究。所用新材料的安全性（控制可能引入的残留物）。,评价指标：,原则：客观、可量化、科学、合理、切合实际；考虑方面：药物成分、生物学指标、环保、工艺经济,性,33,提取工艺中优选条件举例,-1,单一有效成分：有效部位,目标：单一化学成分、相对集中的药用部位,评价指标：考虑方法的可行性、稳定性、和,目标物的得率、纯度,注意：有效部位应关注提取物中各成分组成的基,本稳定,34,提取工艺中优选条件举例,-2,单味或复方：,特点：多成分作用,指标选择应考虑：有效成分、传统用药经验、组方理论、,注意：不能盲目纯化、又要尽力改善制剂状况,35,提取中的重要环节举例,（,1,）原生药入药：粉碎度、收率、灭菌方法及实验,数据,（,2,）提取挥发油：时间、粒度、浸泡、挥发油得量,（,3,）醇提取：醇的浓度、用量、次数、时间,（,4,）水煎煮：次数、时间、用量,（,5,）醇沉：药液相对密度、醇浓度、加入乙醇的方,法（速度、搅拌速度）、操作的温度、醇沉时间,（,6,）渗滤：粒度、渗滤溶媒、渗滤液收集量、浸泡,时间、渗滤速度,36,中药提取中影响举例,温度,37,温度对中药提取的影响,1,有效成分,辅助成分,无效成分,其他,中药材中,的药物成分,每种药材中含多种成分,;,有效成分的相对性,本身无特殊作用，通过增强或缓和有效成分的作用；促进有效成分的浸出；增强制剂的稳定性。,无生物活性。通常会影响制剂的稳定性、外观、药效等。主要是淀粉、粘液质、树脂、脂肪、鞣质等。,构成药材细胞或其他不溶性物质，如石细胞、纤维素,38,温度对中药提取的影响,2,矿物和树脂类药材无细胞结构其成分可以直接溶解或分散在溶剂中。,动植物药材的浸提过程包括：,浸润和渗透阶段,解吸,溶解阶段,扩散阶段,温度,温度,39,温度对药物成分的影响,1,根据,V ant,经验规则：温度每升高,10,，反应速度增加约,24,倍。,温度影响药物成分的途径：,水解：,氧化：,变旋：,变性：,挥发：,40,温度对药物成分的影响,2,温度对药物变旋的影响：,（,2000,）药典,P628,、 （,2005,）,药典,P284,：,颠茄流浸膏与浸膏的制备,取颠茄草粗,粉,1000g,，用,85%,乙醇作溶剂，浸渍,48,小时，以每分钟,13ml,的速度缓缓渗漉，收集初漉,液,3000ml,，,另器保存。继续渗漉，使生物碱完全漉出，续漉液作下次渗漉的溶剂用。,将初漉液在,60,减压回收乙醇，,放冷至室温，分离除去叶绿素，,漉液在,60,70 ,蒸发至稠膏状。,41,温度对药物成分的影响 ,药材,测定成分,原液（）,常压浓缩干燥,减压浓缩干燥,逆流提取喷雾干燥,大黄,大黄素葡萄糖甙,100,41.4,51.6,96.8,黄连,小檗碱,/,黄连碱,100,34.5/6.3,37.5/12.0,94.5/ 93.7,黄芩,黄芩甙,100,77.4,77.6,98.5,42,温度对药物成分的影响,4,提取方法,黄柏提取液中小檗碱含量,常温渗漉（,25,，,0.5%,的硫酸）,3.550.082,60,渗漉（,60,，,0.5%,的硫酸）,4.150.110,煎煮（,100,，,0.5%,的硫酸）,1.260.40,43,温度对药物成分的影响,5,烘干温度,对元香止痛丸中成分的影响,指标,药粉,60,烘干（,6h,）,80,烘干（,4h,）,延胡索乙素,3.46,3.42,3.02,茴香醚,30.454,12.41,6.215,挥发油总量,1.151,0.827,0.786,44,温度对药物成分的影响,6,2000,版：,取丹参提取,3,次，,第一次加乙醇回流,1.5,小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度,1.30,（,5560,）；,第二次加,50%,乙醇回流,1.5,小时，滤过；第三次加水回流,2,小时，滤过，合并第二、第三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度,1.40,（,5560,），再与上述第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度,1.351.39,的丹参浸膏,（,5560,）。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌匀，干燥，制粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制,成,1000,片，或包糖衣，即得。定性控制丹参酮,A,2005,版：,第一、二、三次提取，均单独（回收乙醇），浓缩。控制丹参,酮,A,、,丹酚酸,B,。,复方丹参滴丸：,丹参、三七加水煎煮，醇沉。控制丹参,素。,45,2005,版药典,收载制剂品种,564,个。,采用的提取方法有：,1,、水煎煮法：,2,、水煮醇沉法,3,、渗滤法,4,、浸渍法,5,、水蒸气蒸馏,法,46,中药剂型制备,技术,47,中药剂型制备过程中存在的问题分析与技术要求,1,、剂型选择；,2,、剂型特点的认识；,3,、辅料的选择；,4,、剂型设备与剂型的相容性；,5,、传统药物的剂型改变,48,常见问题举例,药物吸潮问题；,稳定性问题；,剂型中药物的容量问题；,挥发性成分的保留问题；,难溶性药物的增溶问题。,49,总体设计,一、制剂处方设计：,考虑方面,-,半成品性质、剂型、给药途径、临床要求,目的,-,为制剂成型而确立辅料种类、用量,考察,-,辅料选择的依据,二、制剂成型工艺：,药物,+,辅料,=,剂型,成型方法、设备、技术参数、药品内包装,50,制剂成型工艺研究内容举例,附加剂：种类、用量、作用,制剂成型：方法、设备、条件,制剂稳定性：,举例：颗粒,剂,-,辅料种类和用量、制粒方法、颗粒吸湿性、流动性、包装、成品稳定性,51,制 粒 技 术,湿法制粒：,挤出制粒、流化床制粒技术、快速搅拌制粒技术、喷雾及沸腾制粒技术,干法制粒：,干法制,粒,52,方法,含义、特点,挤出制粒,药粉加入黏合剂制成软材后，用强制挤压的方式使其通过具有一定孔径的筛网或孔板而制粒的方法。常用设备：摇摆式制粒机、旋转式制粒机。该方法制备的颗粒一般比较疏松。目前常用的有挤出滚圆制粒。,高速搅拌制粒,药粉、辅料、黏合剂加入容器内，因高速旋转的搅拌器的作用，完成混合并制成颗粒的方法。常用设备：高速搅拌制粒机。该方法制备的颗粒一般比较坚实并且粒度均匀。,流化喷雾制粒,利用气流使药粉呈悬浮流化状态，再喷入黏合剂液体，使粉末凝结成粒的方法。又称一步制粒或沸腾制粒。该方法制备的颗粒粒度均匀。适于对湿热敏感的药物。,喷雾干燥制粒,将药物浓缩液应用喷雾干燥装置干燥成球状粒子再应用其他方法制粒。此法适用于中药全浸膏片浓缩液直接制粒。,滚转法制粒,将浸膏或半浸膏细粉与适宜的辅料混匀，置包衣锅或适宜的容器中转动，在滚转中喷入润湿剂，使润湿粘合成粒。此法适用于粘性较强的药物粉末制粒。,滚压法制粒,属干法制粒。是将药物和辅料混合均匀以后，通过挤压轮压制成薄片，再通过颗粒机破碎成小颗粒的方法。,重压法制粒,属干法制粒。是将药物和辅料混合均匀以后，用较大压力的压片机压成大片，再破碎成小颗粒的方法。,53,包衣技术,：,分类：,1.,药物衣；保护衣。,2.,糖衣；薄膜衣；半薄膜衣；肠,溶衣,54,糖衣可以防潮、隔绝空气、掩盖药物的不良气味、外观美观、对片剂的崩解影响不大,包糖衣的工序一般为：包隔离层、粉衣层、糖衣层、有色糖衣层、打光；,包衣物料有糖浆、胶浆、滑石粉、白蜡等,工序,（衣层）,目的,主要物料,隔离层,防止药物吸潮变质及糖衣破坏；增加片剂硬度,胶浆（多用于包隔离层，可增加衣层粘性、塑性和牢固性，并对片心起保护作用）；胶糖浆，少量滑石粉,粉衣层,消除药片原有棱角，片面包平 。,不需包隔离层的片剂可直接包粉衣层。物料为糖浆及滑石粉,糖衣层,增加衣层的牢固性和使片面坚实、平滑,糖浆（浓度为,65%-75%,（,g/g,），,用于粉衣层与糖衣层。高浓度有利包衣迅速干燥析晶；保温使用有利均匀分布）,有色糖,衣 层,美观，便于区别；见光易分解破坏的药物包深色糖衣层有保护作用,有色糖浆（常用色素有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等，用量为,0.03%,左右，可单独或配合应用）,打 光,光亮美观，且有防潮作用；能延缓药物作用,又名虫蜡，用于糖衣片打光。用前应精制,55,固体分散技术,制备方法：,1,、熔融法；,2,、溶剂法；,3,、熔融,-,溶剂法；,4,、表面分散法（中药滴丸）,56,含义,固体分散技术系指使药物在载体中成为高度分散状态的一种固体分散物的方法,特点,可以采用各种载体实现药物的速效、缓释与控释等目的。如改善药物的溶解性能，提高溶出速度，提高生物利用度等。不足：贮存过程中会老化而使药物溶出的速度减慢。,类型,按释药性能,速释型固体分散体：提高药物生物利用度。,肠溶性固体分散体：肠道释放药物。,缓控释型固体分散体：延缓和控制药物释放。,按分散系统,低共熔混合物：为物理混合物。,固态溶液：药物在熔融的载体材料中溶解。,玻璃溶液：载体为透明的无定形。,共沉淀物：非结晶性无定形物。,常用载体,水溶性载体,聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂、糖类（半乳糖、蔗糖、右旋糖酐等）、醇类（甘露醇、山梨醇、木糖醇等）、有机酸（枸橼酸、酒石酸等）。,水不溶性载体,乙基纤维素、脂质类、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类（在胃中溶胀，在肠中不溶解）,肠溶性载体,纤维素类、聚丙烯酸树脂类,制备方法,熔融法,适用于对热稳定的药物和载体。多用熔点低、不溶于有机溶媒的载体,。,溶剂法,又称为共蒸发法或共沉淀法。固体分散体中含有少量的溶剂，容易降低药物的分散度。适用于对热不稳定或容易挥发的药物，多用能溶于水、有机溶媒和熔点高、对热不稳定的载体。,溶剂,-,熔融法,结合溶剂法与熔融法的特点。适用于液态药物或剂量小于,50mg,的固体药物。,质量控制,药物分散状态、稳定性、药物溶出速率、生物利用度等。,57,包合技术,-,环糊精包合（,25,，,1.85g/100ml,水）,羟丙基,-,环糊精包合,-,解决,了,-,环糊精水溶性不好的缺点（,25,，,50g/100ml,水。,2-,羟丙,基,-,环糊精,25,，,70g/100ml,水），包合能力,与,-,环糊精相当。,58,项 目,-,环糊精包合物,含 义,药物分子被包合或嵌入环糊精的圆筒型结构内形成的包合物,特点与,应 用,为超微结构，呈分子状，分散好、易吸收、药物释放缓慢、副作用低；为碳水化合物可以被人体利用、无毒,（,1,）增加药物的稳定性；（,2,）增加药物的溶解度；（,3,）液体药,物粉末化；（,4,）减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味；,（,5,）调节释药速度；（,6,）提高药物的生物利用度,制 法,（,1,）饱和水溶液法（将,-,环糊精与水制备成饱和溶液，加入药,物经搅拌包合而成）,（,2,）研磨法（将,-,环糊精与水研匀，加入药物，经研磨制备而,成）,（,3,）冷冻干燥法（药物与,-,环糊精混合于水中，经冷冻干燥制,备而成）,质量评定,评价包合物是否形成、是否稳定、溶解性、包合率、收得率等。,评价方法有：（,1,）,X,射线衍射法；（,2,）热分析法；（,3,）薄层色谱法；（,4,）显微镜法；（,5,）荧光光谱法；（,6,）紫外分光光度法,59,微型包囊技术,凝聚法、液中干燥法、喷雾干燥法、界面缩聚法、溶剂,-,非溶剂法,中药中应用的有：,斑蝥素微囊,-,单凝聚法制备、薄荷油、牡荆油微囊,-,复凝聚法制备；,大蒜素微囊,-,喷雾包囊法；三尖杉酯碱毫微囊,-,乳化聚合法；,中药复方（,7,味中药）利咽微囊口含片,-,溶媒非溶媒法,60,微型胶囊,利用天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物包裹成微小胶囊的过程，简称微囊化，为包合技术之一,（,1,）提高药物的稳定性；（,2,）掩盖药物的不良嗅味；（,3,）降低药物在胃肠道中的副作用，减少复方配伍禁忌，防止药物在胃中破坏；（,4,）改进某些药物的物理特性（如流动性，可压性）；（,5,）将液体药物制成固体制剂；（,6,）调节药物释放，可以使药物控释或靶向起效；（,7,）包合活性细胞或生物活性物质，使其不被破坏；（,8,）生物相容性和稳定性好,微型包囊的方法有：,相分离,-,凝聚法（包括单凝聚法和复凝聚法）；,溶剂,-,非溶剂法（在聚合物的溶液中，加入另一种对该聚合物不相溶的液体，引起相分离而制备成微囊的方法）；,复乳包囊法、界面缩聚法、物理机械法（喷雾干燥法和冻结法、流化床包衣法）,微囊的质量评定包括：囊形与大小；微囊中药物的溶出速度测定；微囊的药物含量。,61,灭菌技术,热压灭菌法,-,流通蒸汽灭菌法,-,滤过灭菌法,-,气体灭菌法,-,间歇灭菌法,-,干热灭菌法,-,紫外灭菌法,-,微波灭菌法,-,辐射灭菌法,62,空气净化系统分类,特 点,应 用 情 况,非层流型洁净空调系 统,净化调装置送入的空气属紊流状气流,可使空气中夹带的混悬粒子迅速混合，由小粒子聚结成大粒子；可使室内静止的微粒重新飞扬；室内部分空气出现停滞状态,层流型洁净 净 化,系 统,层流是一种粒子流体连续稳定的运动形式，使一切粒子保持在层流层中的运动,新脱落或产生的微粒被经过的气流很快带走，具有自行除尘能力；可避免不同药物粉末的交叉污染；室内空气不会出现停滞状态,100,级,洁净区,不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配制与灌封；能在最后容器中灭菌的,50ml,注射剂的滤过、灌封；粉针剂的分装、压塞；无菌针剂、粉针剂、原料药的精制、干燥、分装。,10000,级,洁净区,需除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液；能在最后容器中灭菌的大体积注射剂的配液及小体积注射剂的配液、滤过、灌封；滴眼剂和不能热压灭菌的口服液的配液、滤过、灌封；不能在最后容器中灭菌的油膏、霜剂、悬浮液、乳浊液等的配制与灌封；注射用原料药的精制、干燥、分装。,10,万级,洁净区,片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产；口服和外用原料药的精制、干燥、分装。,63,灭菌方法,操 作,特点,应用情况,火焰灭菌法,火焰直接灼烧物品,彻底、简便、应急的方法,耐热容器及器械。,干热空气灭菌法,利用高温干热空气。,一般在干热灭菌器或高温烘箱中进行。,干热空气穿透力弱，不均匀。因此温度高、时间长。不适用于大部分药品和橡胶、塑料制品。,适用于耐热容器及器械、不允许湿气穿透的油脂类材料、耐高温的粉末材料等。,热压灭菌法,应注意：检查仪表；排尽空气；准确记时；安全开启,被公认是最可靠的灭菌方法（,F,0,=812,）,采用饱和蒸气,耐湿热容器及器械；耐湿热药品及材料。,流通蒸气与煮沸灭菌法,灭菌时间一般为,3060min,可杀灭繁殖型细菌，但不一定能完全杀灭芽胞,适于含有抑菌剂药液的灭菌，,12ml,的注射剂及不耐高热的品种灭菌,低温间歇灭菌法,将待灭菌的物品先用,6080,加热,1h,以杀死繁殖菌，在室温或孵化箱中,24h,，,再同法操作。,操作时间长，灭菌效果不理想，杀死芽孢不完全。,常需添加抑菌剂。,必须采用加热灭菌但又不耐较高温度的药品,紫外线灭菌法,波长,254257nm,的紫外线杀菌力最强。属于电磁波非电离辐射。,使微生物核酸蛋白变性死亡，空气受紫外线辐射后产生微量臭氧也起灭菌作用；紫外线是以直线进行传播，穿透能力很差。,适于物品表面和空气的灭菌,微波灭菌法,频率在,300MH,Z,到,300kMH,Z,之间的电磁波,利用高频电场使物质内部分子极化迅速升温。靠热力而灭菌。同时微生物中的活性分子能被微波高强度电场破坏。,能穿透到介质的深部，可以均匀加热、升温迅速。,适于水溶性注射液的灭菌。对含少量水分药材饮片及固体制剂也有灭菌的作用,辐射灭菌法,、,射线,灭菌物品温度变化小；,射线穿透力强；适用面广；杀菌可靠，可防止二次污染,密封安瓿和整瓶甚至整箱已包装好的药品的灭菌。含挥发性成分或不耐热药品的灭菌。,64,灭菌方法,操 作,特点,应用,气体灭菌法,利用化学药品的气体或产生蒸汽进行杀灭微生物的方法。,常用的化学药品有甲醛、环氧乙烷灭菌、丙二醇或过氧醋酸、乳酸、,-,丙内酯、三甘醇。,适用于不能采用加热灭菌和滤过除菌的固体药物或辅助材料等。,环氧乙烷杀菌力强，可以杀死微生物的繁殖体和芽孢。具有可燃性，对皮肤、眼粘膜有损害。,环氧乙烷易穿透塑料、纸板或固体粉末，因此可用于纸或塑料包装、对热敏感固体药料、橡胶制品、衣物、敷料及器械的灭菌。,甲醛比环氧乙烷的杀菌力大，但穿透力差，只能用于空气杀菌。,浸泡与表面消毒法,常用的有醇类、酚类、表面活性剂、氧化剂等。如,70-80%,乙醇；,0.1-0.2%,洁尔灭、苯扎溴铵；,0.5%,苯酚；,0.2-0.5%,过氧醋酸,化学消毒剂大多仅能杀死微生物的繁殖体而不能杀死芽孢，能控制一定范围的无菌状态,物体表面灭菌。多数化学消毒剂仅对细菌繁殖体有效，不能杀死芽孢；目的在于减少微生物的数量。,滤过除菌法（常用有微孔薄膜滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒）,加压和减压滤过均可采用，但加压滤过较安全适用,除菌过程中，同时除去一些微粒杂质。使用时要配合无菌操作技术，并加适当的防腐剂,不耐热的粘度低的药物溶液和相关气体物质的洁净除菌处理。,65,中药剂型,66,药物剂型的发展,第一代,-,简单加工供口服与外用的丸散膏丹等,第二代,-,随着临床用药的需要、给药途径的扩大和工业的机械化与自化，产生了注射剂、胶囊剂、片剂、气雾剂等,第三代,-,依疗效仅与提内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念基础上的缓控释剂型，它们不需要频繁给药、能在较长时间内维持体内药物有效浓度。（缓控释给药系统）,第四代,-,使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，提高疗效并降低全身的毒副作用（靶向给药系统）,第五代,-,反映时辰生物学与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量（自调式给药系统）,目前：开环式,外部因素（热、电、磁场、超声；闭环式,-,内部因素（酶、酸碱性,）,67,口服给药剂型,丸、散、膏、酒、露、汤、合剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、锭剂、口服液、滴丸、散剂、糖浆剂等,68,非口服给药剂型,（,1,）注射给药剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂、粉,针剂,（,2,）经皮给药剂型：浴剂、洗剂、搽剂、酊剂、,油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂、涂膜,剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、,贴片剂,（,3,）粘膜给药剂型：粘膜给药的部位可以是口,腔、鼻腔、眼部、阴道、直肠等。,口腔：膜剂、口含片；鼻腔：滴鼻剂；,眼部：滴眼剂、眼膏；呼吸道粘膜：气雾剂；,直肠：栓剂、微型灌肠剂、保留灌肠剂；,阴道：栓剂、膜剂、片剂,69,中药剂型选择的基本原则,一、根据防治疾病需要选择（简称为：,病）：轻重、部位、性别、年龄,二、根据药物性质选择（简称为：药）,三、 “三小”、“三效”、“五方便”,70,2005,版药典收载剂型,-1,1,、丸剂,（蜜丸、水蜜丸、水,丸、糊丸、蜡丸、浓,缩丸）,2,、散剂,3,、颗粒剂,4,、锭剂,5,、片剂,（含片、咀嚼片、泡,腾片、阴道片与阴道,泡腾片、肠溶片）,6,、煎膏剂,7,、胶剂,8,、糖浆剂,9,、合剂,10,、滴丸剂,11,、贴膏剂,（橡胶膏剂、巴布,剂、贴剂）,12,、胶囊剂,（硬胶囊剂、软胶,囊剂、肠溶胶囊,剂）,13,、酒剂,14,、酊剂,15,、流浸膏剂与浸膏剂,71,2005,版药典收载剂型,-2,16,、膏药,（黑膏药、白膏药）,17,、凝胶剂,18,、软膏剂,19,、露剂,20,、茶剂,（块状茶剂、袋装茶,剂、煎煮茶剂）,21,、注射剂,（注射液、注射用无,菌粉末、注射用浓,溶液）,22,、搽剂、洗剂、涂膜剂,23,、栓剂,24,、鼻用制剂,（液体,-,滴鼻剂、洗鼻,剂、喷雾剂；半固,体,-,软膏剂、乳膏,剂）；固体,-,散剂）,25,、眼用制剂,（液体,-,滴眼剂；半固,体,-,眼膏剂）；固体,-,临用配成溶液或混悬,液）,26,、气雾剂、喷雾剂,72,剂型因素对药效的影响,剂型因素：,狭义的剂型概念,广义的剂型概念,-,药物理化性质（粒径、晶型、溶解度、稳定性、配伍变化等）；辅料性质与用量；制剂工艺过程（设备、环境、操作、条件、储存等）,73,药物剂型的重要性,1,、改变药物的作用性质,2,、改变药物的生物利用度,3,、降低或消除药物的毒副作用,4,、产生靶向作用,5,、决定着给药途径和方法。直接影响药物吸收速度和程度。,74,剂型因素对药效的影响,不同给药途径药物吸收的快慢顺序一般为：,静脉注射,吸入给药,肌内注射,皮下注射,直肠或舌下给药,口服液体药剂,口服固体药剂,皮肤给药。,75,药物剂型的吸收步骤,76,77,78,不同剂型对药物释放的影响,药典溶出度测定法。将大黄制成下列剂型。测定,T,50,（,分）,条件,胶囊剂,蜜丸,水丸,去离子水、,100,转,/,分,35,47,92,去离子水、,50,转,/,分,82,72,104,0.1MoL,盐酸、,100,转,/,分,60,54,-,79,牛黄解毒片、蜜丸,测定成分,糖衣片,蜜丸,T,50,T,d,T,50,T,d,绿原酸,29.0,32.4,65.2,89.6,黄芩甙,26.6,30.0,65.0,94.8,小檗碱,27.2,30.9,62.0,85.0,总蒽醌,35.8,44.0,57.8,77.0,80,不同处方、工艺：,安胃片：,元胡,63g,、,白矾（煅）,250g,、,海螵蛸（去壳）,187g-,蜂蜜,125 g,样 品,T,50,T,d,2/3,元胡粉,+,白矾,+1/2,炼蜜制粒；另,1/3,元胡粉,+,海螵蛸,+1/2,炼蜜制粒。混合，压片。,40,65,原工艺,-,粉碎为细粉,+125,克蜂蜜与水适量，制粒，压片。,47,78,1/2,海螵蛸,+,适量炼蜜制粒；另,1/2,海螵蛸,+,元胡粉,+,白矾,+,余量炼蜜制粒。混合，压片。,19.3,31.7,1/4,海螵蛸,+,白矾,+,适量炼蜜制粒；另,3/4,海螵蛸,+,元胡粉,+,白矾,+,余量炼蜜制粒。混合，压片。,14.3,24.5,81,不同厂家复方丹参片,：,A,厂,B,厂,C,厂,D,厂,E,厂,F,厂,T,50,16.92,46.83,24.0,13.28,35.17,13.5,T,d,14.17,27.95,16.73,9.85,26.33,12.7,82,不同剂型对药物释放的影响,复方丹参片：,崩解时间都在,30,分钟；丹参酮为主的脂溶性部分；三七采用磨粉直接压片，机体吸收少。,复方丹参滴丸：,溶化时间在,3,分钟，缓解心绞痛的的时间在,38,分钟；药理性更强的丹参素；三七进行精加工，三七的有效成分呈高分子状态均匀分散在水溶性基质中，它的生物利用度达到片剂的,2,倍；在舌下含化，被舌下黏膜血管直接吸收，绕过了肝脏对药物的代谢，从而进一步提高了药物的生物利用度。,83,速效制剂,制剂技术：,微粉化、固体分散技术、增溶,常用剂型：,舌下片、唇颊片、口崩片、分散片、泡腾片、滴丸、气雾剂、注射剂、微型灌肠剂,84,控缓释制剂,特点：,减少给药次数、克服峰谷现象、延缓药物释放,85,延缓药物释放技术,（,1,）通过药剂方法：,减少溶出（控制粒经、药物包于胶体骨架中）、减少扩散速度（包衣、制成微囊、制成药树脂、制成不溶性骨架、制成植入剂、制成乳剂）,（,2,）通过化学方法制备：,经化学结构修饰使药物成为不易溶解或不易水解的衍生物。,胃驻留控释制剂（胃内漂浮）、膜控释制剂（口服、眼用、皮肤用、子宫用）,中药：盐酸青藤碱缓释片、小金丹胃内漂浮片、黄芩苷长效膜、麝香保心,丸,86,靶向给药制剂：,释药情况分为,3,类：,（,1,）一级靶向制剂（指进入靶部位的毛细血管释药）；,（,2,）二级靶向制剂（指药物进入靶部位的特殊细胞，如肿瘤细胞释药，而不作用于正常细胞）；,（,3,）三级靶向制剂（指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物,）,87,微球、毫微球、磁性微球：（靶向性、缓释性、栓塞性）,紫杉醇微球、盐酸川芎嗪微球、草乌肝靶向白蛋白微球,复合乳剂：,-,蝮蛇抗栓酶复乳,脂质体：单室脂质体、多室脂质体、大多孔脂质体、多相脂质体；,制备,-,薄膜分散法、注入法、超声分散法、冷冻干燥法,冬虫夏草多糖脂质体、汉防己甲素多相脂质体,88,中药制剂稳定性,89,影响中药制剂稳定性的因素,制剂工艺的影响,水分的影响,空气的影响,温度的影响,pH,的影响,光线的影响,90,提高中药制剂稳定性的方法,延缓药物水解的方法,1,调节,pH,；,2,降低温度；,3,改变溶剂；,4,制成干燥固体,防止药物氧化的方法,1,降低温度；,2,避免光线；,3,驱逐氧气（加热煮沸法驱逐氧气、通入惰性气体）；,4,添加抗氧剂；,5,控制微量金属离子；,6,调节,pH,制备稳定的衍生物,制成盐类、酯类、酰胺类、高熔点衍生物等,改进制剂工艺,1,微型包囊；,2,环糊精包合；,3,剂型固体化；,4,包衣；,5,改进工艺条件,91,方 法,留样观察法,加速试验法,含 义,对制剂成品在通常包装与贮藏条件下，进行综合考核,根据化学动力学的原理，在高温、高湿或强光下进行加速试验，预测制剂在室温条件下稳定性的方法,特 点,简单易行，能反映制剂在贮存时变化的真实情况,时间长，不易及时发现和纠正出现的问题,缩短考核时间，克服留样观察法的,不足,应 用,药物成品的稳定性考核,用以筛选生产工艺、改进制剂工艺；生产过程中可以确定不稳定成分应增加的投料量；原料改变时，可作各批产品的稳定性相关实验；确定成品在实验条件下的稳定性，预测有效期,方法举例,将样品置于室温，按剂型要求，定期检查有关的稳定性指标，逐项记录结果，及时总结,常规试验法；经典恒温法；简化法（,T0.9,法、温度指数法、初均速法、温度系数法、活化能估算法）；台阶型变温法；,92,药剂等效性制剂：同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、含量均匀性、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。药剂等效性是药物制剂质量的基本要求，但没有反映药物制剂在体内的情况。,生物等效性制剂：在相同的实验条件下，给予相同剂量的药剂等效制剂，它们吸收的速度与程度没有明显差异的产品。当吸收速度的差别没有临床上的意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同，也可认为生物等效。（治疗指数窄、水溶性低,-5mg/ml,以下、溶解速度慢,-30,分钟溶解少于,50%,、胃肠中不稳定、有特殊理化性质的药物）,93,谢 谢 ！,94,