3-立体化学基础(09药学)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章,立 体 化 学 基 础,Organic Stereochemistry,构造,异构：分子,组成相同,而原子（团）相互,连接方式和顺序,不同,立体异构：分子中原子（团）在,空间排列方式,不同,3、不对称合成(手性催化合成药物)，2001年诺贝尔化学奖（美）诺尔斯、（日）野依良治。,学习立体化学的意义,1、生命物质多具有,立体结构上的专一性；,2、药物的,构效关系,十分重要，如,（+）-葡萄糖,具有营养价值，而,（-）-葡萄糖,无营养；,左旋,氯霉素,有抗菌作用，而右旋体几乎无效。,第一节 平面偏振光及,旋光性,光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。,如果让光通过一个象栅栏一样的,Nicol,棱镜,(,起偏镜,),就不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴方向平行的光才能通过。,透过棱晶的光就只能在一个方向上振动，只在一个平面振动的光，称为平面偏振光，简称偏振光或偏光。,Nicol,棱镜,(,偏振片,),偏振光,与棱镜晶轴平行的振动平面,晶轴,a,b,c,d,只有一个振动平面的光,旋光度,无旋光物质,旋光性物质,光活性物质,乳酸、葡萄糖、果糖、蛋白质等,结论： 物质有两类：,（,1,）旋光性物质,能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性物质,。乳酸、葡萄糖等,（,2,）非旋光性物质,不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。水、乙醇、乙酸等,旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为,旋光度，以“,”,表示。,注意：,旋光度“,”,受温度、光源、浓度、管长等许多因素的影响，为了便于比较，就要使其成为一个常量，故用比旋光度,来表示：,问题？,为什么物质有旋光性？什么样的物质有旋光性？,旋光性与那分子结构有什么关系吗？,兰色为,COOH,红色为,OH,粉红为,CH3,浅绿为,H,（,-,）左旋乳酸,（,+,）右旋乳酸,2-,羟基,-,丙酸,(,乳酸,),分子,镜像,2-,羟基,-,丙酸,(,乳酸,),分子,镜像,第二节,对映异构和手性,*,19,世纪发现了许多天然有机化合物具有旋光性，,*,Pasteur 1848,年研究酒石酸钠铵的不对称性，进而提出了分子结构的不对称性。,*,1874,年范特霍夫和勒贝尔分别提出了碳的四面体学说，指出当有机化合物具有有,C,*,结构时，具有对映异构体，即物质具有旋光性,对映异构现象（旋光异构现象）,手性（,chirality,）,：实物与镜像不重合，像左右手，称为手性分子，具有手性。,手性分子：分子有,对映异构,现象。,对映体分子,具有相同的构造，,即他们在原子或基团连接方式上完全相同，只是原子或 基团在,空间的排列方式不同,。异构体之间互变，必须断裂分子中的两个键。,对映异构体（,enantio,mers,）：,一个化合物的分子与其镜像不能相互重合，称这两个分子为,对映,异构,体,(,对映体,),。,对映异构体的,旋光性,不同,，也称,旋光异构体。,什么样的分子有手性呢？,一、,对称因素,1,、对称面,(symmetry plane,),： 假如有一个平面可以把分子分割成两部分，而一部分正好是另一部分的镜像，这个平面就是分子的对称面。,第三节 分子的对称性和手性,凡具有对称面,的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。,(2).,对称中心,(symmetric center,i,),若分子中有一点，通过该点画任何直线，如果在离此点等距离的两端有相同的原子，则该点称为分子的对称中心。,i,具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性,(3).,对称轴,(symmetry axis ,C,),：以设想直线为轴旋转,360,。,/,n,，,得到与原分子相同的分子，该直线称为,n,重对称轴,(,又称,n,阶对称轴,),。,具有二重对称轴，有对称面，没有旋光性,结论：,n,阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性,具有二重对称轴，有旋光性,对称轴与分子旋光性判定,分子的对称性和手性小结,具有对称面,的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。,具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性,N,阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性,既没有对称面，也没有对称中心的分子具有手性,练习：下列化合物有无手性？,有,对称中心,有,对称中心、有对称平面,两者都有对称平面、中心,有手性,有,对称平面,二、手性因素,分子的手性常与处于手性部分的一个或以上特定因素有关。使分子具有手性的几何因素称为,手性因素,。,手性中心特点：手性原子各,连有不同的原子或基团。,（,1,）手性中心（,chiral center,）：能引起分子具有手性的一个特定原子或分子骨架。常见的手性中心有,C*,，,P*,，,N*,等。（,手性原子。一般是碳原子）,孤对电子也可看成一个原子或基团,（,2,）手性面（,chiral,plane,）：,分子的手性由于某些基团对分子中某一平面的不同分布而引起，此平面称为手性面。,具有镜像与实物关系的,一对旋光异构体。,(,S,)-(+)-,乳酸,(,R,)-(-)-,乳酸,(,)-,乳酸,mp 53,o,C mp 53,o,C mp 18,o,C,D,=+3.82,D,=-3.82,D,=0,p,K,a,=3.79(25,o,C),p,K,a,=3.83(25,o,C),p,K,a,=3.86(25,o,C),外消旋乳酸,第四节 含一个手性碳的化合物的旋光异构,（一）对映异构体的性质,结构：镜影与实物关系。,物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性环境中有区别。,旋光能力相同，旋光方向相反。,（二）外消旋体,( dl,),一对对映体等量混合，得到外消旋体。,外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋光为零。,立体结构,锲,形式,投影式,Fischer,投影式,（三）对映异构体的表示方法,费歇尔（,Fischer),投影式的投影规则如下：,（,1,）将碳链,竖起来，把,氧化态较高的碳原子,或命名时编号最小的碳原子放在,最上端,。,（,2,）与手性碳原子相连的,两个横键伸向前,方，两个,竖键伸向后方,。（横前竖后）,（,3,）横线与竖线的交点代表,手性碳原子,。,使用,Fischer,投影式的注意事项：,（,1,）可以沿纸面旋转，但不能离开纸面翻转。,(2).,基团互换偶数次构型保持,互换奇数次构型改变,.,（,3,）可以旋转,180,。,，但不能旋转,90,。,或,270,。,。,练习,3-2,：,将,2-,丁醇转换成,Fischer,投影式,答案：,(1)3,个；,(2)3,个；,(3)1,个。,练习,3-1,：下列化合物，各有几个手性碳原子？,练习,3-3,写出下列,3,个透视式的,Fischer,投影式,（四）对映异构体构型的标示,D/L,标示法 和,R/S,标示法,D-(+)-,甘油醛,L-(-)-,甘油醛,相对构型标示法（,D / L,标示法）,主链竖向排列，高氧化态碳在上方，得甘油醛,Fisher,投影式，人为规定,OH,在右为右旋,记为型；,OH,在左为左旋，记为型,D,、,L,与 “,+,、,-”,没有必然的联系,1906,年，,M.A.Rosanoff,提议,:,其它的化合物与甘油醛相联系或相比较来确定,2,、绝对构型标示法（,R/S,标示法）,当利用,Cahn-Ingold-Prelog,提出的次序规则,(1956,年提出，,1970,年,IUPAC,接受,),给,C,*,标定构型,因为它反应的是分子中的原子或基团在空间的真实排列状况,所以叫绝对构型,.,按照次序规则，将手性碳原子上的四个原子或基团按先后次序排列，较优的原子或基团排在前面。,将排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置，其余三个原子或基团放在离眼睛最近的平面上。,按先后次序观察其余三个原子或基团的排列走向，若为顺时针排列，叫做,R-,构型，若为逆时针排列，叫做,S-,构型,C,*,a , b , c , d .,如优先次序为,abcd,排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置,（,1,）将与手性碳原子直接相连的原子按原子序数大小排列，原子序数大者为“较优”基团；若为同位素，则质量高者为“较优”基团。例如：,I Br ,Cl, S P F O N C D H,（,2,）与手性碳原子直接相连的原子的原子序数相同，则用外推法看与该原子相连的其它原子的原子序数，比较时，按原子序数由大到小排列，先比较最大的，如相同，再顺序比较居中的、最小的。如仍相同，再依次外推，直至比较出较优基团为止。,“次序规则”,常见烷基次序：,（,3,）当基团含有重键时，可以把与双键或叁键相连的原子看作是以单键与两个或三个原子相连,（）取代基互为对映体时，型优先型，取代基互为几何异构体时，型段于型,最小基在竖键上时,:,大,中,小 顺时针排列为,R,构型,对,Fischer,投影式的观察,：,最小基在横键上时,大,中,小,顺时针排列为,S,构型,逆,时针排列为,R,构型,1,、,如果固定某一个基团，而依次改变另三个基团的位置，则分子 构型不变。,S,S,S,S,Fischer,投影式具有下列几个性质：,2,、,将投影式在纸平面上旋转,90,o,则成它的对映体。,R,S,3,、,将投影式中与手性碳相连的任意两个基团对调,对调一（或奇数次）则转变成它的对映体；对调二次则为原化合物。,答案：,(1),与,(2),、,(3),与,(4),互为相同构型。,答案：,(1)S,；,(2)S,；,(3)R,。,练习,3-4,下面是乳酸的,4,个,Fischer,投影式，指出互为相同的构型。,练习,3-4,用,R/S,构型命名法标记下列分子构型,第五节 含两个手性碳原子的化合物,（,1,）旋光异构体的数目,（,2,）非对映体,（,3,）赤式和苏式,（,4,）差向异构体,1,、含两个不同手性碳原子的化合物,指两个手性碳上所连接的基团不具有一一对应的关系,对映体,对映体,对映关系：,与,；,与,非对映关系：,与,、,与,、,与,、,与, ,.1,-,.1,-9.3,9.3,非对映体：不呈镜影关系的旋光异构体为非对映体。非对映体具有不同的旋光能力，不同的物理性质和不同的化学性质。,旋光异构体的数目,2,n,差向异构体：,两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。其它情况，分别根据,C,原子的位置编号称为,C,n,差向异构体。,赤式和苏式：,(i),与,(ii),对映体,(iii),与,(iv),对映体。,2,、含两个相同手性碳原子的化合物,（,1,）内消旋体,（,2,）假手性碳原子,相同是指两个手性碳原子上所连接的基团具有一一对应的关系,内消旋体,(,meso,),：,分子内部形成对映两半的化合物。,(,有平面 对称因素,),。,纯净物；,比旋光度为零。,洒石酸,mp ,D,(,水,),溶解度,(g/100ml) p,K,a,1,p,K,a,2,(+)-,酒石酸,170,o,c +12.0 139 2.98 4.23,(-)-,酒石酸,170,o,c -12.0 139 2.98 4.23,(,)-,酒石酸,(dl) 206,o,c 0 20.6 2.96 4.24,meso,-,酒石酸,140,o,c 0 125 3.11 4.80,内消旋体和外消旋体的差别,旋转,180,o,C,3,右旋,60,o,C,2,左旋,60,o,交叉式,(I),有对称中心,交叉式,(II),交叉式,(III),内消旋洒石酸构象分析,交叉式,(II),与,(III),是一对对映体，其内能相等，在构象平衡中所占的百分含量相等,含,n,个手性中心的分子最多可能有,2,n,个立体异构体,假手性碳原子：一个碳原子（,A,）,若和两个相同取代的手性碳原子相连而且当这两个取代基构型相同时。该碳原子为对称碳原子,(,非手性碳,);,而若这两个取代基构型不同时，则该碳原子为手性碳原子,(,假手性碳原子,),。,假不对称碳原子的构型用小,r,小,s,表示。在顺序规则中，,R,优先于,S,，顺优先于反。,含多个手性碳的分子,3-C ,非手性碳,3-C ,假手性碳,三羟基戊二酸,1848,年,Pasteur,（,巴斯德,法国化学家）在显微镜下用镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。,1,、手工法,2,、化学法,:,第六节 外消旋体的拆分（简介）,（,1,）拆分剂与外消旋体之间易反应合成,又易被分解。,（,2,）两个非对映立体异构体在溶解度上有可观的差别。,（,3,）拆分剂 应当尽可能地达到旋光纯度。,（,4,）拆分剂必须是廉价的，易制备的，或易定量回收的。,拆分试剂的条件,3,、生物法,:,在酶的作用下进行的拆分,4.,色谱法,:,手性的固定相或手性流动相,含手性碳原子的单环化合物,判别单环化合物旋光性的方法,实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。,无旋光（对称面）,有旋光,第七节 取代环烷烃的立体异构,一、顺反异构和对映异构,无旋光（对称中心）,有旋光,无旋光,(,对称面,),无旋光（对称面）,无旋光（对称面）,有旋光,无旋光（对称面）,有旋光,二、 取代环己烷的稳定构象,5%,95%,大,基团在,a,键上不稳定,100%,14.56 kJ/mol,cis,-1,4-Dimethylcyclohexane,trans,-1,4-Dimethylcyclohexane,二取代环已烷的构象,顺,-1-,甲基,-4-,叔丁基环已烷,反,-1-,甲基,-4-,叔丁基环已烷,优势构象,反式,顺式,例,1,：顺,-1,2-,二甲基环己烷,旋转,120,o,(1),(2),(1),的构象转换体,(1),和,(2),既是构象转换体，又是对映体。能量相等，所以构象分布为,(1):(2)=1:1,。,结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。,用构象式分析，化合物是外消旋体。,三、取代环己烷旋光性的情况分析,S,S,结论：用平面式分析，,(1,R,2,R,)-1,2-,二甲基环己烷或,(1,S,2,S,)-1,2-,二甲基,环己烷是一种有旋光的化合物。,用构象式分析，,(1,R,2,R,)-1,2-,二甲基环己烷或,(1,S,2,S,)-1,2-,二甲基,环己烷是无数种有旋光的构象式 组合而成的混,合物。,例,3:,（,1,S,，,2,S,）,-1,2-,二甲基环己烷,例,2,：（,1,R,，,2,R,）,-1,2-,二甲基环己烷,R,R,反,-1,2-,二甲基环己烷,例,4:,顺,-1,3-,二甲基环己烷,分子中有一对称面,因此没有手性,。,其椅式构象有两种情况,a,，,a,e,，,e,在两种构象中，两取代基都取平伏键的,e,，,e,构象为优势构象。,例,5,：反,-1,3-,二甲基环己烷,分子中没有对称面或对称中心,因此具有手性。,1R,3R,1S,3S,一对对映体中,两个手性碳的构型分别为,1R,3R,和,1S,3S,。,环转化前后的两种构象能量相同。如：,1R,3R,a,，,e,e,，,a,十氢化萘,顺式,反式,顺式有构象异构体,反式无构象异构体,二环环烷烃的构象,第九节 烷烃卤代反应的立体化学,反应发生在手性碳原子上,反应不涉及手性碳原子时,旋光异构在研究反应历程中的应用举例,确立烷烃卤代机理,:,在,1940,年以前，认为烷烃卤代链增长步骤是：,实际的机理认为是：,(1),(2),H. C. Brown,的证明,：,按,(1),的方式反应，氯直接与,R,结合释放出,H,自由基，得到构型反转的产物。,按照,(2),的方式反应，有,碳自由基中间体形成，这将生成外消旋的产物,。,