Pd催化的偶联反应-经典有机合成反应讲座

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药明康德新药开发,药明康德版权所有,Pd催化的偶联反响,经典有机合成反响讲座(五),化学合成部执行主任,:,马汝建,1,1. Suzuki 反响,2. Heck 反响,3. Sonogashira 反响,内容简介,Pd 催化的偶联反响有较多类型，目前用途最广泛的主要有以下三类:,2,第一局部： Suzuki 反响,3,在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反响，称之为Suzuki偶联反响，或Suzuki-Miyaura 偶联反响。,1.,前 言,1.1 Suzuki反响的通式,4,Suzuki 偶联反响的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反响生成Pd(II) 的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反响生成Pd(II)的络合物，最后进行复原-消除而生成产物和Pd(0)。,1.,前 言,1.2 Suzuki反响的机理,5,1.,前 言,1.3 Suzuki反响的特点及研究方向,这类偶联反响有一些突出的优点：1.反响对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反响，尤其是，这类反响的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。,其缺点是氯代物特别是空间位阻大的氯代物及一些杂环硼酸反响难以进行。,目前，Suzuki 偶联反响的研究主要在以下几个方向：1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃特别是氯代芳烃的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反响研究；3. 应用于Suzuki 偶联反响的新合成方法研究。,6,2.,有机硼试剂的合成,经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反响来制备。,这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反响须在低温下进行。解决这个问题的一个有效的方法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反响, 可以防止二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。反响完后通常参加稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。,2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸,7,2.,有机硼试剂的合成,通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸例如,通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸例如,8,2. 有机硼试剂的合成,对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由Ishiyama率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反响制备相应的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法和芳基卤反响用于芳基-芳基偶联反响。,2.2,通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯,9,2. 有机硼试剂的合成,1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反响的产率可以得到很大的提高：DMSO DMF dioxane toluene。,2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反响最适宜的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反响的结果。,3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反响的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。,4. 对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反响可以接近定量的进行,10,2.,有机硼试剂的合成,通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯例如,通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯例如,11,2.,有机硼试剂的合成,2.3,烯基硼酸酯的制备,2.4,烷基硼酸酯的制备,12,3. Suzuki,偶联的应用,1. 在整个Suzuki-coupling反响循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反响生成Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I TfO Br Cl,2. 芳基和烯基上假设带有集团，那么吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的复原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：arylaryl alkylaryl n-propyln-propyl ethylethyl methylmethyl,3. 应用于Suzuki反响的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反响上有成熟的应用。有些反响还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反响；空间位阻大的配体有利于复原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。,13,3. Suzuki,偶联的应用,这一类反响是最常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反响的普通操作： 在水的存在下，参加催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反响，但反响体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反响可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。,碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或dioxane/H2O。,3.1,普通的芳卤和芳基硼酸的,Suzuki,偶联,14,3. Suzuki,偶联的应用,芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反响的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反响的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时, 反响的速率很慢, 收率很低。参加强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反响有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反响的影响次序是: Ba(OH)2 NaOH K3PO4 Na2CO3 NaHCO3。但是, 用弱碱往往比用强碱反响干净一些。,3.2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反响,15,3. Suzuki,偶联的应用,有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满 意的结果。,16,3. Suzuki,偶联的应用,2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80反响, 目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4为碱, 用DMF作溶剂, 收率可以提高到89%。,如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水解的酯基尤其是甲酯，乙酯活性还低些、氰基等等，这时也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶解，很多的底物也可以进行Suzuki偶联反响。,3.3 含敏感功能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反响,17,3. Suzuki,偶联的应用,芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联例如,带着酯基底物的Suzuki偶联反响例如,18,3. Suzuki,偶联的应用,杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反响同样可以得到好的结果。,3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物,可以用来作杂环的芳化反响。,3.4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反响,19,3. Suzuki,偶联的应用,对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反响, 收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱, Suzuki反响的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反响一般可以得到较好的结果。,3.5 烷基硼酸参与Suzuki偶联反响,20,3. Suzuki,偶联的应用,3.6 烯基溴参与Suzuki偶联反响,21,3. Suzuki,偶联的应用,3.7 Triflate参与Suzuki偶联反响,三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反响有时候会因为在反响初期, 催化剂配体PPh3容易和Triflate反响, 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反响体系中参加和催化剂等当量的LiBr或KBr就足以阻止这种分解反响。,22,3. Suzuki,偶联的应用,Mitchell等报导了用dppb作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂类同芳基硼酸进行Suzuki反响，产率高达98%; 之后Wang Shen等用三环已基磷(PCy3)作钯的配体，发现此配体催化剂能够最有效地激活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在Pd(PCy3)Cl2催化下，邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反响。,3.8 芳基氯参与Suzuki偶联反响,23,3. Suzuki,偶联的应用,Syun Satio等研究发现,在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80可高产率地发生偶联反响，零价镍由NiCl2(dppf) (10 mol%)和n-BuLi(40 mol%)“一锅反响来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电子基因. 此方法中镍催化剂本钱低，同时选用廉价的氯代芳烃作为反响物，因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反响，在室温下以80%的高产率合成了生物活性化合物。,3.9 镍催化体系用于Suzuki偶联反响,24,3. Suzuki,偶联的应用,3.10 其他方法,研究发现，对某些碘代物，一些无磷配体催化剂可以在较为温和的条件下高效的催化反响，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同时，也可以防止反响中配体所形成的杂质对产品别离过程产生的困扰。,Hiroa等以水作溶剂，室温下Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki 偶联反响取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生产，对大规模生产具有很大意义。,25,3. Suzuki,偶联的应用,D. S. Ennis等用Pd /C 做催化剂大批量的进行Suzuki-coupling反响，以生产抗抑郁药物，SB-245570。,直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶联反响例如,26,第二局部： Heck 反响,27,1. Heck 反响前言,通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反响称为Heck反响。自从20世纪60年代末Heck 和Morizoki独立发现该反响以来,通过对催化剂和反响条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛,使该反响已经成为构成C-C键的重要反响之一。另外，Heck反响具有很好的Trans选择性。,28,2. Heck 反响机理,研究说明，Heck反响的机理有一定的规律，通常认为反响共分四步：,1氧化加成Oxidative addition: RX (R为烯基或芳基，X=I TfO Br Cl)与Pd0L2的加成，形成Pd配合物中间体；,2配位插入 Cordination-insertion:烯键插入Pd-R键的过程；,3-H的消除；,4催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。,29,3. Heck 反响分类,第一篇分子间该反响的报道是Heck 在1972年发表,Mori 和 Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反响：,Heck反响可以分为两大类：分子内反响和分子间反响,30,4. 分子内Heck反响,该类反响主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反响成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。,该反响还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。,4.1 生成烯基取代的反响,31,从20世纪80年代早期研究以来Heck反响得到了广泛的应用。1989年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck反响。,同一年，Overman及其工作组首先利用Heck 反响合成了手性季碳原子,4. 分子内Heck反响,4.2 形成季碳中心的反响,32,像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反响构成手性的季碳中心。,33,Zeigler 利用Heck反响成功合成十六元环的大环多烯化合物,也有多烯经过屡次分子内Heck反响，一步构建多个碳碳键和多元环。Overman 就成功应用Heck反响一步构建了二个环和二个季碳中心。,4. 分子内Heck反响,4.3,多烯大环的合成,34,5. 分子间Heck反响,端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反响，是研究最早的一类反响。这类反响已经成为芳烃烷基化的重要反响。,该类反响在卤代物中，卤素的位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反响速度大于烯烃的加成反响，因此仅有消除产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反响。但其他一些卤素的位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反响，例如：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反响常用碘代物和溴代物为反响底物，碘代物相对溴代物反响活性要高。氯代物反响活性很差几乎不反响或者收率很低。,5.1 常规分子间Heck反响,35,5. 分子间Heck反响,在大多数情况下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett动力学控制规那么，即过渡态的能量反响了顺反异构体的比例。一般情况下，除非R特别小如 CN,反式异构体是主要产物，见下例。其选择性甚至超过Wittig-Horner反响。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。,决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反响速度越小，收率越低。,36,5. 分子间Heck反响,1992年，Tamio Hayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反响。,不对称分子间Heck反响,37,碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如, 用高位阻的强碱性1，8-双N,N-二甲氨基萘时，其1a的对应选择性超过96%ee。 假设用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。,38,5. 分子间Heck反响,5.3 非常用离去基团的Heck反响,5.3.1 Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反响不需要膦 催,化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反响。,39,5. 分子间Heck反响,5.3.2 碘盐参与的Heck反响条件也比较温和，用水作溶剂反响较快，适用于一些惧怕剧烈反响条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck反响，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。,40,5. 分子间Heck反响,5.3.3 酰氯参与的Heck反响一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少0.005 mol%。,41,5. 分子间Heck反响,5.3.4 将酸酐应用于Heck反响时20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。,42,第三局部：Sonogashira 反响,43,1. Sonogashira 反响前言,Sonogashira交叉偶联反响指有机亲电试剂与末端炔烃之间的反响，是目前形成碳碳键,合成不同炔烃尤其是中间炔烃的最重要方法之一。已被广泛应用在天然产物和生物活性化合物的合成和材料科学等领域。,44,2. 早期Sonogashira反响的局限性,Sonogashira交叉偶联反响普遍采用的催化体系是钯(II)、膦和碘化亚铜组成的共同体系。钯催化偶联反响中最常用的配体为单齿、高位阻和供电子能力强的三芳基膦。,局限性之一：在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反响。该副反响的存在大大降低了目标化合物的产率，特别是在末端炔难得的情况下。,45,2. 早期Sonogashira反响的局限性,局限性之三：现有Sonogashira交叉偶联反响的催化体系对反响底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以开展一种高效Sonogashira交叉偶联反响的催化体系是国内外众多学者的研究目标。,局限性之二：通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，价格昂贵且有毒，反响条件苛刻，并且反响中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐等，回收和合成困难，从而使整个反响本钱昂贵，且反响要在惰性气体气氛下进行，因此也不利于其工业化。,46,1.,新配体的引入；,2.,新型催化体系的发现；,3.,底物的种类增多；,4.,应用范围的拓展。,3. Sonogashira反响研究的新进展,最近几年，对Sonogashira反响的研究在以下几个方面取得了很大进展：,47,3.1,新配体的引入,在原催化体系,Pd(OAC)2,，,PPh3,和,CuI,中引入配体,NHC,，同时改用,DMF,做溶剂取得了较好的收率。,48,Li等用叔胺作为钯催化Sonogashira交叉偶联反响的配体的研究情况，发现在以DABCO为配体时,不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生Sonogashira交叉偶联反响,而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol%，最高催化效率可以到达720000。,新配体的引入,49,3.2,新型催化体系的发现,Elangovan等人控制反响在氢气和氮气或氩气下进行，可以使副反响末端炔的自身偶联降低到2，较高收率地得到Sonogashira交叉偶联的产物。,3.2.1,氢气和惰性气体环境催化体系,由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反响。,50,它是由钯催化剂和碱组成,，,其中常用的钯催化剂主要有,Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2,等；,常用的碱有：,Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO,等,无铜盐助催化剂的钯催化体系的,优点是对空气不敏感，仅有微量的端炔的自身偶联产物形成,。,新型催化体系的发现,3.2.2,无铜的钯催化体系,51,无铜的钯催化体系例如,52,无铜的钯催化体系例如,53,底物的种类增多,底物种类的增多主要表达在除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。,3.3.1 芳基磺酸酯与末端炔的偶联反响,54,3.3.2 乙烯基卤代烃与末端炔的偶联反响,底物的种类增多,55,3.3.3 脂肪基卤代烃与末端炔的偶联反响,3.3,底物的种类增多,56,3.3.4 酰氯与末端炔的偶联反响,底物的种类增多,57,应用范围的拓展,Sonogashira交叉偶联反响在吡咯衍生物的合成上得到了充分利用。Hopkins等人报道了利用Sonogashira交叉偶联反响进而关环“一锅法合成吡嗪并吡咯环。,人们对Sonogashira交叉偶联反响不仅在理论上进行了深入研究，而且在应用上也不断开发。,58,最近,McLaughlin,等又报道了经,Sonogashira,交叉偶联合成了吡啶并吡咯环衍生物。,应用范围的拓展,Lu等人用“一锅法，连续经Sonogashira交叉偶联和Cacchi反响合成了吲哚衍生物。,59,黄酮的合成,应用范围的拓展,-,炔基酮的合成,60,炔丙基胺的合成，炔丙基胺在钯催化下经氢转移反响很容易得到丙二烯衍生物的合成，所以它可以作为丙二烯的等离子体,应用于超分子化学上。,应用范围的拓展,61,Question & Comments,62,