MTHFR基因检测与叶酸代谢

,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,MTHFR基因检测与孕期管理,2024/9/29,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）,5-甲基四氢叶酸,2024/9/29,MTHFR,基因简介,MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶。,MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸(5, 10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)， 从而为体内嘌呤、 嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基，同时维持体内正常的同型半胱氨酸 (Hcy)水平。,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义,.,国外医学,:,遗传学分册,. 2005, 28(1): 29-32,.,2024/9/29,MTHFR,与叶酸代谢,2024/9/29,MTHFR,基因位于,1,号染色体位置，具有多态性， 存在,3,种基因型：,MTHFR C677T,基因突变使得酶活性急剧下降。,MTHFR,基因型,PLOS ONE.,2013, 8(3): e57917.,CC型（野生型）,CT型(杂合突变型),TT型(纯合突变型),2024/9/29,MTHFR,C677T,突变频率,中国人群中，约29%的人MTHFR基因为 677TT型。,2024/9/29,四氢叶酸,5,10-,亚甲基四氢叶酸,5-,甲基四氢叶酸,MTHFR,叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-,腺苷甲硫氨酸,S-,腺苷同型半胱氨酸,甲基受体,甲基化甲基受体,DMG,甜菜碱,胆碱,H,2,O,国际遗传学杂志,.2007,2;30(1):39-44,.,-CH,3,MTHFR,酶活性下降，导致,5-,甲基四氢叶酸生成障碍,MTHFR C677T,基因突变造成叶酸代谢障碍,MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍，引发一系列疾病。,2024/9/29,甲基供体5-MTHF的急剧减少造成一碳单位生成减少，直接影响多种重要物质的合成,从而造成妊娠相关疾病和新生儿缺陷,。,Hcy水平升高，损害血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化，增加妊高症的发生风险。Hcy作用于（转化的胱硫醚有毒性）敏感的胚胎神经细胞，引发先天畸形,。,MTHFR C677T,基因突变造成叶酸代谢障碍,叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式,2024/9/29,Am J Clin Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72.,MTHFR,C677T,对中国人叶酸转化能力的影响,作者：,Krista S Crider,研究机构：,亚特兰大疾病控制中心出生缺陷和发育障碍国家中心,出处：,Am J Clin Nutr.2011 Jun;93(6):1365-72,SCI,影响因子：,对象和方法：,实验选取中国北方怀孕妇女,932,名，检测,MTHFR,677,位点基因型，采用,10,0,g/d,，,400g /d,，,4000g /d,，,4000g /w,四种方式补充叶酸，在不同时间点检测血浆、红细胞叶酸以及血浆,Hcy,浓度。,实验结论：,MTHFR,C677T,是红细胞和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸,(Hcy),浓度的独立预测因子。,2024/9/29,MTHFR 677 C,T,突变携带者血浆,HCY,浓度显著上升,2024/9/29,叶酸代谢障碍引发胎儿畸形,1,叶酸代谢障碍与神经管畸形（,NTDs,）,神经管畸形,(NTDs),是是最严重的出生缺陷之一，约占所有出生缺陷的,1/3,。 胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前,28,天内。,2,叶酸代谢障碍与唐氏综合症,(DS),唐氏综合症 （,DS,），又称,21-,三体综合征或先天愚型，发病率为,1/600-1/800,。 母亲的生育年龄、叶酸代谢障碍是造成,DS,的危险因素。,1.,AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877.,2,.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501., of NTDs are attributed to C677T,！,2024/9/29,3,叶酸代谢障碍与先天心脏病（,CHD,）,先天心脏病 （,CHD,）是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。 近年来我国发病率逐渐增加，每年约,20,万患儿出生。 叶酸代谢障碍导致的,Hcy,水平升高，影响胚胎早期心血管发育。,4,唇腭裂（,NSCL/P,）,唇腭裂（,NSCL/P,）是一种常见的先天性缺陷畸形，在中国发病率高达,1.82,。,MTHFR,基因,C677T,的突变会使叶酸的生成减少，进而影响,DNA,的合成和,HCY,（高同型半胱氨酸血症），导致,NSCL/P,的发生。,3. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98.,4,.Am J Epidemiol2003157(7)：583-591.,2024/9/29,母亲,677TT,纯合子突变使出生,神经管缺陷,婴儿的风险升高,2,倍,MTHFR 677TT,基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生,唇腭裂,儿的风险升高 倍,677T,等位基因型母亲比,677 CC,基因型母亲生育,Down,综合征,儿的风险升高倍,677T,等位基因型母亲比,677 CC,基因型母亲生育,先天性心脏病,儿高倍,1.,AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877.,2,.Am J Epidemiol2003157(7)：583-591.,3,.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501.,4. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98.,MTHFR C677T,基因突变使出生缺陷风险升高,2024/9/29,补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险,研究表明，孕期每天补充,叶酸片,，能降低神经管畸形风险,50-70%,Hannah Blencowe et al . International Journal of Epidemiology2010;39:i110-i121.,降低,NTDs,的比率（,%,）,单纯叶酸片,-50% -,-70%,14,2024/9/29,妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生,先心病患病率,(),P,我国一项前瞻性队列研究,共纳入,8332,例新生儿及其母亲，其中叶酸增补组,n=3216,例，未补组,n=5116,例,杨江帆,;,杨戎威,;,李炜等,.,叶酸预防先天性心脏病的作用,.,中国新生儿科杂志,.2007;22(03): 129-132,16.61,8.71,严重复杂先心病患病率,(),P,4.89,0.93,孕前,3,月至孕后,3,月增补叶酸可减少先心病,尤其是严重复杂先心病的发生,15,2024/9/29,补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险,50%,39%,27%,36%,基于人群的病例对照研究，纳入,731,例唇腭裂婴儿的母亲和,734,例非畸形婴儿的母亲,结果，与未服用者相比，围孕期服用含叶酸多维元素片的女性，后代发生唇腭裂的风险降低,27-50%,Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR,et al. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally.,Lancet. 1995 Aug 12;346(8972):393-6.,16,2024/9/29,叶酸代谢障碍与妊娠高血压（,HDP,）,妊娠高血压（,HDP,），约占所有孕妇的,5%,，多数发生在妊娠,20,周与产后两周。,HDP,是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。,MTHFR C667T,基因突变使重度先兆子痫风险增加倍。,中华医学杂志，2,0,08,88（42）：2957-2962.,2024/9/29,综合114项研究，总计37,381例研究对象的荟萃分析显示：MTHFR基因突变的孕妇患妊娠高血压的风险显著高于MTHFR未突变者,2024/9/29,MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高,2024/9/29,与,CC,型（野生型）相比，,TT,型（突变纯合子）患者卒中、心梗等心脑血管风险事件的发生率更高，风险比约为,2024/9/29,A,B,叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高，损伤内皮细胞的结构和功能，激活血小板粘附和聚集，促进血栓形成，从而增加妊高征发病的危险性。,Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降, 可以使内皮细胞合成减少, 影响前列环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集, 增强血管扩张的作用。,HCY,与妊娠期高血压,叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:,2024/9/29,MTHFR C677T,多态性增加亚洲怀孕女性流产风险,Gene. 2013.514(2):105-11.,2024/9/29,MTHFR C677T,基因突变增加妇女胎盘早剥的风险,母亲,MTHFR,基因,CT,杂合子和,TT,纯合子发生习惯性流产的风险比野生型增加倍和倍。,O bstet Gynecol. 1999, 181(2):126-29.,2024/9/29,5-甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不足，导致有丝分裂过程中，DNA甲基化异常，影响胎儿发育,5-甲基四氢叶酸合成不足，导致高同型半胱氨酸血症的形成，血液处于易凝状态，在胎盘处形成小血栓，最终导致胎盘早剥，怀孕失败。,02,01,MTHFR C677T,多态性引发女性流产的原因,习惯性流产有别于一般偶发性流产，原因包括遗传因素、 感染、子宫发育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。 不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低,S-,腺苷甲硫氨酸密切相关，,MTHFR C677T,基因突变造成叶酸代谢障碍，引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面：,2024/9/29,已报道的,MTHFR,基因多态性妇产科相关疾病,当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时， 对个体造成的危害相当大。,2024/9/29,各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显：,美国和加拿大：,成年人血浆叶酸水平增加了,2倍, 神经管畸形的发生率下降了,20 50%,加拿大：,育龄妇女血清叶酸水平提高近,1倍,，神经管畸形发生率由,4.37,下降到,0.98,哥斯达黎加：,城市居民血浆叶酸水平由1996年的上升到2000年的,在该国国家儿童医院出现的神经管畸形由1995年的,105例,减少到2001年的,26例,截至2009年，全球有51个国家,开展面粉强化强制政策，,实施了叶酸强化。,营养健康新观察（第四十期）：孕期营养专题. 2012.,2024/9/29,叶酸补充剂量过多带来毒副性作用,掩盖VitB12缺乏，增加永久神经损害的危险,01,增加多胎妊娠的危险性,对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗,促进有病灶的癌细胞分裂增殖,0,4,0,3,掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血,0,5,干扰抗叶酸药物的药效,0,6,0,2,过量补充叶酸的危害,2024/9/29,MTHFR,基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者,2024/9/29,MTHFR C677T,基因突变患者需要更多叶酸,TT型患者孕期每天需要补充800g才能达到野生型患者补充400g的效果！,Am J Med. 2004, 117(1):26-31.,2024/9/29,个体化叶酸补充,方式：服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍，针对叶酸代谢障碍的人群，应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。,时间：至少孕前,3,个月开始补充 （,3,个月才能达到稳定的血药浓度），强调整个孕期都增补叶酸。,提示：,1,、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。,2,、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（,UL,）设定为,1000,微克,/,天。因此,800,微克天的叶酸制剂是安全的。,3,、具体请遵医嘱。,中国疾控中心,妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编,第六卷临床应用指南之二十一,叶酸利用能力,2024/9/29,1,、有缺陷家族史（包括夫妇双方中一方自身有缺陷病史）,2,、有过流产史的妇女,3,、低龄、 高龄或多胎妊娠妇女,4、妊高症或具有相应风险征兆的孕妇,5、普通女性备孕期预防性检测,MTHFR重点检测人群（适用范围）,2024/9/29,检测结果（以“+”对应基因型为准）,结果提示及用药指导,2024/9/29,关注基因 健康生活,2024/9/29,