第13章固有免疫与抗感染免疫

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,医学免疫学,第十三,/,十八章 固有免疫与抗感染免疫,固有免疫,天然免疫,，是机体在种系发育进化过程中逐,渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生,物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然,抵抗力。,包括：各种屏障作用、粒细胞、单核,/,巨噬细,胞、树突状细胞（,DC,）、,NK,细胞和体液杀菌成分,如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。,抗感染第一道防线！,2,适应性性免疫,获得性免疫,，到脊椎动物才出现，是,在个体发育过程中通过体细胞,IgSF,基因重,排而产生的抗原识别细胞。,包括,T,、,B,淋巴细胞和抗体。,4,第一节 参与固有免疫的组分,（,一）屏障结构,皮肤黏膜屏障,物理屏障作用,化学屏障作用,生物学屏障作用,内部屏障,血,-,脑屏障,血,-,胎屏障,皮肤黏膜的屏障功能,5,血,-,脑屏障,血,-,胎屏障,6,（,二）固有免疫效应分子,补体系统,溶菌酶,细胞因子,抗菌肽,防御,素,：,4,种,静电相互作用,，,膜通透性增高,自溶酶产生、干扰,DNA/,蛋白质合成,具有致炎和趋化作用,其他,：,氧自由基、,NO,、,C,RP,等,7,（三）固有免疫效应细胞,吞噬细胞,(PMN,、,Mo/M,),NK,细胞,DC,固有免疫样淋巴细胞,(,T,、,NKT,、,B-1),肥大细胞、嗜碱,/,酸性粒细胞,上皮细胞及其附属成分,一线防御（快速反应部队）,固有免疫,8,病原体被一线防御,(,固有免疫,),肢解成小块，送至防卫据点,(,淋巴结,),，然后引发第二拨防御,(,适应性免疫,),9,能辨识病原体的杀手部队,TK,细胞,(,CTL,),出动，加入战斗，勇猛杀敌,10,兵工厂的,B,细胞制造攻击病原体的导弹,抗体,，可精准地击中病原体,11,被抗体击中的病原体，会被,补体系统,捕获处死；未死的则被,巨噬细胞,扫荡清除,12,病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下少数,记忆细胞,，保持警戒以防其再度来犯,13,14,固有免疫,机枪扫射,适应性免疫,精准狙击,15,16,第二节 固有,免疫,应答机制与特点,（一）固有免疫的识别机制,模式识别作用,17,病原相关分子模式,(pathogen-associated molecular pattern,，,PAMP),1,固有免疫的识别对象,分子模式,为一或几大组病原体所共有、,对其生存绝对必要、,宿主机体没有,的保守成分,细菌：,DNA,未甲基化,CpG,模体、肽聚糖,G,-,细菌：,LPS,G,+,细菌：,磷壁酸,RNA,病毒：,dsRNA,多种病原体：,以,Man,、,ManNAc,、,Fuc,、,GlcNAc,等,为末端糖基的糖结构,18,损伤相关分子模式（,damage associated molecular pattern,，,DAMP,）：,宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。,包括,感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等,19,2,固有免疫的识别方式,模式识别,模式识别受体（,pattern recognition receptor, PRR,）：,可识别一种或多种,PAMP,和,/,或,DAMP,的分子。,20,Recognition molecules of the innate immune system,Protein Families Sites of Expression Examples Ligands,C-type lectins,Humoral Plasma Collectins(,MBL,SP-A,SP- Microbial Carbohydrates,D, CL-43, comglutinin),Cellular M,，,DC M,C-type lectin, MMR, Terminal GalNAc,DEC-205,DC-SIGN,Mannose,NK NKR-P1,Ly-49,NKG2, Terminal GalNAc,CD94,CD69 GlcNAc,Leucine-rich M,，,Mo,，,PMN,CD14 LPS,protein Mo,，,others Toll,TLR,PGN,LTA,LPS,DNA,Scavenger M,M,scavenger receptors,Microbial Polysaccharides,receptors M,subset Marco Baterial cell well,Pentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharides,Lipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides,transferases,Integrins M,DC, NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3b,CCP M,Mo, B,PMN CR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dg,PGRP PMN,PGRP,-L,、,I,、,I,、,S peptidoglycan,Others Plasma,C1q,C3,Ig, polysaccharides,cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA,20,21,模式识别作用,固有免疫分子对,PAMP,和,DAMP,的识别作用。,C,型凝集素：以,Man,、,ManNAc,、,GlcNAc,、,Fuc,等为末端糖基的糖结构,富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：,LPS,、其它糖脂,清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分,肽聚糖识别蛋白：肽聚糖,22,组合识别,23,TLR4,识别,LPS,及其信号转导途径,24,数码识别,25,模式识别作用的本质,区别对宿主机体,有害,或,无害,的物质,26,27,快速反应,非特异性与泛特异性,无细胞增值、分化及克隆扩增,维持时间短且无免疫记忆,（,二）固有免疫应答的特点,28,29,第三节 固有免疫的生物学意义,除抗感染、免疫自稳作用外,启动适应性免疫应答,影响免疫应答类型,影响免疫应答强度,影响免疫记忆,影响阴性选择和自身耐受,30,(,一,),启动适应性免疫应答,免疫系统如何识别,“,自己,”,和,“,非己,”,一个免疫应答是如何启动的,?,克隆选择学说,31,Burnet(1953),的克隆选择学说,胚胎期免疫系统接,触特定抗原后，针,对该抗原的特异性,细胞克隆即被清除,或被,“,禁闭,”,，机体,将该抗原视为自身,成份，出生后将不,对此抗原产生应答,32,？,克隆选择学说受到挑战,抗原刺激的后果取决于,APC,的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定,TCR,和,BCR,识别的肽,/,构象决定簇无“自己”“非己”之分,抗原受体不能区别,“自己”“非己”,33,APC,的模式识别受体可绝对区分,“,自己,”“,非己,”,并籍,2,个环节赋予适应性免疫应答,“,自己,”,“,非己,”,识别能力,:,抗原提呈作用：,细胞表面,PPR,体液,PPR,提供共刺激信号：,B7,表达受模式识别控制,34,模式识别受体与抗原受体的比较,Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition Receptors,Receptors Fixed in genome; rearrangement Encoded in gene segments;,not necessary rearrangement necessary,Distribution Nonclonal; all cells of a class Clonal; all cells of a class distinct,identical,Recognition Conserved molecular pattern Details of molecular structure,Self-nonself Perfect; selected over evolutionary Imperfect; selected in individual,discrimination time somatic cells,Action time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectors,Response Costimulatory molecules; cytokines Clonal expansion or anergy; IL-2;,(IL-1,IL-6); chemokines(IL-8) effector cytikines (IL-4,IFN-,）,35,35,APC,表面的模式识别受体,35,36,T,细胞活化需要双信号,37,T,细胞识别抗原后的命运,38,38,APC,只有在将某一物质识别为有害物后才表达,B7,分子,LPS,、细菌,DNA,、病毒,RNA,、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化,CpG,模体、,IC,39,自身抗原和无害环境抗原无,PAMP,，不能诱导共刺激活性,提示：,免疫系统识别“自己” “非己”的本质实际上是,PRR,的,模式识别作用,40,固有免疫启动适应性免疫应答,41,免疫应答识别和排除,“,抗原性异物,”,这一根本问题即区别,“,自己,”“,非己,”,的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深远！,42,（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型,1.,不同的病原体需要不同的免疫应答来清除,2.,不同的固有免疫效应细胞通过其表面的,PRR,接受刺激，表达一套不同的细胞因子,与,Th2,的分化,43,适应性免疫应答的类型,型应答：,由,Th1,分泌的细胞因子（,IFN-,、,TNF-,、,TNF-,等）诱导，,M,、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤,型应答：,由,Th2,分泌的细胞因子（,IL-4,、,5,、,10,等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导,44,44,固有免疫效应细胞表达的细胞因子,Cell sources Effector cytokine Effector response,Macrophages IL-12 Th1,Macrophages IL-10 Th2,NK cells IFN-,Th1,IgG2(mouse),Mast cells,，,IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE,basophils,Eosinophils IL-5 IgE,NKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE,45,固有免疫决定适应性免疫应答类型,46,46,47,固有免疫决定适应性免疫应答类型,I,型应答,II,型应答,T,H,1,T,H,0,T,H,2,IL-12,、,IFN-,IL-4,、,5,、,10,mIgG2a,hIgG1,B,IgE,mIgG1,hIgG4, ,T,C,1,CD8,+,T,T,C,2,48,（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度,CD19/CD21/CD81,辅受体增高,B,细胞对抗原刺激的敏感性,B7/CD28,共刺激信号降低,T,细胞活化的阈值,48,49,（四）固有免疫影响,B,细胞记忆、阴性选择和自身耐受,B,细胞记忆克隆的维持,有赖于抗原的持续刺激，而,FDC,借助其,CR2,将以,IC,形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性,B,细胞的形成。,补体在,B,细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。,50,长期滞留抗原的,FDC-B,细胞相互作用诱导和维持,Bm,51,?,52,第四节 适应性免疫的抗感染作用,（一）体液免疫的抗感染作用,抗体的单独作用：,中和毒素、中和病毒、,sIgA,抑制微生物粘附,抗体与补体的联合作用：,溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢,抗体、补体和细胞的联合作用：,调理吞噬作用、,ADCC,53,（二）细胞免疫的抗感染作用,抗,CD4,+,（,TD,）细胞释放细胞因子的作用,CD8,+,（,CTL,）细胞直接杀伤靶细胞,对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用,第五节 各类病原体及其不同感染类型的免疫特征,急性感染（胞外菌感染）,体液免疫为主：,调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体,+,补体）、 阻抑粘附（,sIgA,）,慢性感染（胞内菌感染）,细胞免疫为主：,CD4,+,Th1,毒血症（外毒素致病）,体液免疫：,抗毒素的中和作用,（,一）抗细菌感染的免疫特征,54,55,（二）抗病毒感染的免疫特征,杀细胞性病毒感染,体液免疫为主：,中和抗体的中和作用、,sIgA,的阻抑粘附作用,非杀细胞性病毒感染,细胞免疫为主：,Th1,、,CTL,ADCC,、,IFN,、,sIgA,起一定作用,整合感染,无有效免疫机制,56,浅部真菌感染：,不能刺激免疫应答,深部真菌感染：,抗体和细胞免疫的作用尚难以评价,真菌毒素中毒：,真菌毒素无免疫原性,（三）抗真菌感染的免疫特征,极为复杂。,（四）抗寄生虫免疫,57,58,小结,固有免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能。其特点是：有生俱来、无抗原特异性、多样性有限、无免疫记忆。,固有免疫包括各种屏障作用、固有免疫细胞和分子，在感染早期即可起作用。,模式识别受体（,PRR,）是一类可识别,PAMP,和,/,或,DAMP,的识别分子，其主要生物学功能为：调理作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎性信号转导、诱导凋亡等。,固有免疫除抗感染外，还启动适应性免疫应答、影响其类型、强度、免疫记忆、阴性选择和自身耐受。,针对不同病原体及其不同感染类型的免疫各有其特征。,58,59,思考题,何谓固有免疫？何谓适应性免疫？各包括那些成分？,固有免疫与适应性免疫有何区别和联系？,在抗感染免疫中，固有免疫与适应性免疫是如何相互配合、相互补充的？,主要的固有免疫识别分子,(,模式识别受体,),有哪些？各有何功能？,何谓模式识别作用？它有什么免疫生物学意义？,针对各类病原体及其不同感染类型的免疫各有何特征？,