ICU耐药不动杆菌感染的治疗

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2020/11/3,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2020/11/3,*,ICU,耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,山东大学齐鲁医院加强医疗科,吴 大 玮,2020/11/3,1,目录,从流行病学看为什么,MRSA,感染较,MSSA,感染预后更差？,金葡菌耐药变迁,万古霉素对,MRSA,的,MIC,“漂移”了吗,万古霉素组织浓度是否足够？理论与实践,MRSA,感染抗生素治疗：指南是如何推荐的？,2020/11/3,2,2011,年,70,年前的过去,2005,年 珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，,Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow,2006,年,通力合作，增进健康,2007,年 国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城市化，公共卫生面临的一个挑战,2008,年,2009,年,2010,年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,WHO,世界卫生日主题变迁,2011,年，,WHO,世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,1,、,2020/11/3,3,MDR:,针对主要革兰阴性菌,(,非发酵菌,),多耐药（,MDR,）,对以下,2(3),类抗菌药物耐药,抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）,抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）,含有,内酰胺酶抑制剂的复合制剂,氟喹诺酮类,氨基糖苷类,泛耐药 （,ExtensivelyDrugResistantA.baumannii,，,XDR-AB,）,:,仅对,1,2,种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和,/,或多黏菌素）敏感的菌株,.,全耐药,(,PanDrugResistant ,PDR),：,对以上抗生素均耐药，包括多黏菌素、替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2020/11/3,4,细 菌,检出率,%,2009,年,CHINET 43670,株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET,资料,2020/11/3,5,2009,年,14,家医院,4796,株不动杆菌属,(,鲍曼不动,86.8%),细菌的耐药率（,%,）,头孢哌酮,/,舒巴坦的耐药率略上升（,14.6% vs 24%,），对其他药物耐药率高（,50%,）,两种碳青霉烯类的耐药率均,50%,或以上,亚胺培南,美罗培南,2020/11/3,6,山东省,ICU,1727,株鲍曼氏不动杆菌耐药率（,2009-2010,）,耐 药 率,耐药率,60%,耐药率,30%60%,耐药率,30%,2020/11/3,7,鲍曼不动杆菌耐药机制,2020/11/3,8,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,耐药机制,Impact on antibiotics,-,内酰胺,氨基糖苷,喹诺酮,Tc-Gc,黏菌素,修饰酶,M-b-L,OXA,AMEs,R,R,R,外排泵,R,R,R,R,靶位修饰,Topoisomerase IV,R,核糖体甲基化,R,核糖体保护,R,R,PBPs,R,双组份调节系统,PmrAB,R,2020/11/3,9,碳青霉烯用量与,CR-AB,分离率,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095,2020/11/3,10,MDR-AB,感染住院时间延长，病死率增加,Sunenshine .,Emerg Infect Dis,2007;,；,13:97103,2020/11/3,11,MDR-AB,感染病死率增加的原因之一,-,增加医生的临床错误,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机，,可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,2020/11/3,12,脓毒症休克死亡危险度随有效抗生素的初始治疗延迟而增加，相比出现低血压,1,小时给药，在出现低血压,2,小时及以后给药的死亡率持续上升。,Kumar,Critical Care Medicine,，,2006,，,34(6),；,1589-1596,2020/11/3,13,MDR-AB,通常的药敏模式,对以下药物耐药,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,亚胺培南,美洛培南,环丙沙星,敏感药物,氨苄西林,/,舒巴坦,头孢哌酮,/,舒巴坦,黏菌素,替加环素,美满霉素,2020/11/3,14,AB,感染抗菌治疗原则,根据药敏结果选用抗菌药物：耐药率高，经验选药困难，故应重视药敏结果；,联合用药，特别是对于,XDRAB,或,PDRAB,感染常需联合用药；,较大剂量；,疗程较长；,根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据,PK/PD,理论制定合适的给药方案；,混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2020/11/3,15,MDRAB,感染,根据药敏选用,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2020/11/3,16,XDRAB,感染,常采用,2-3,药联合方案,以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素,以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素,以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2020/11/3,17,PDRAB,感染,基本无可供参考经验,可考虑多黏菌素联合,-,内酰胺类抗生素或替加环素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,2020/11/3,18,碳青霉烯与其他抗生素联合治疗,CR-AB,？,Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6,2020/11/3,19,替加环素,:,甘氨酰环类的新型抗菌药物,在,9,位上增加甘氨酰氨基,替加环素,：甘氨酰环素类抗菌药物,增强了体外抗菌活性和抗菌谱,(G,+,/G,-,/,非典型病原体,/,厌氧菌,),避免了四环素类的耐药机制,1,、产品说明书。,2,、,Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,2020/11/3,20,MDR-AB resistance mechanisms,耐药机制,Impact on antibiotics,-,内酰胺,氨基糖苷,喹诺酮,Tc-Gc,黏菌素,修饰酶,M-b-L,OXA,AMEs,R,R,R,外排泵,R,R,R,R,靶位修饰,Topoisomerase IV,R,核糖体甲基化,R,核糖体保护,R,R,PBPs,R,双组份调节系统,PmrAB,R,2020/11/3,21,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,1,、产品说明书,.,2,、,Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制,-,核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出,细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特,具有很高的结合力,外排泵,2020/11/3,22,替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,a: CLSI M100-S20,折点标准,(2010),；,Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11,.,碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌敏感率逐年降低，替加环素保持稳定敏感,抗菌药物,2005,年,2006,年,2007,年,2008,年,MIC,90,%S,a,MIC,90,%S,a,MIC,90,%S,a,MIC,90,%S,a,替加环素,2,97.5,1,98.8,2,96,2,96.5,亚胺培南,8,77,8,65.9,8,63.9,8,50.2,美罗培南,8,70.8,8,63.8,8,63,8,48.9,头孢吡肟,16,44,16,40.1,16,42.1,16,30.9,2020/11/3,23,2009-2010,年中国,MOHNARIN,项目鲍曼不动杆菌耐药监测数据,2020/11/3,24,亚太,HAP,治疗共识,2020/11/3,25,Spain,Italy,LA,1,N,44,207,209,APACHE II (mean),22,21,18,Type of infection,pneumonia (%),cSSSI,(%),cIAI,(%),BSI,(%),Other (%),51,2,13,6,13,6,9,1,12,5,27,8,48,11,6,47,18,8,5,0,26,5,Monotherapy, (%),25,6,78,76,Combination, (%),74,4,5,22,6,24,7,Clinical success, (%),67,4,73,69,替加环素治疗重症感染患者的临床报道,Balsera et al.,Med Intensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print,Bassetti et al.,BMC Infect Dis. 2010;10:287,Curcio D et al.,Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.,2020/11/3,26,Eckmann,研究：前瞻性研究泰阁治疗严重感染患者,(N=656),C.Eckmann et,al, prospective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patients,Mean APACHEII score = 19,Eckmann C,，,Chemotherapy.,2011;57(4):275-84,2020/11/3,27,之前治疗失败的抗生素,Eckmann C,，,Chemotherapy.,2011;57(4):275-84,2020/11/3,28,换用替加环素后的有效率,Eckmann C,，,Chemotherapy.,2011;57(4):275-84,2020/11/3,29,XDRAB,感染,常采用,2-3,药联合方案,以舒巴坦为基础，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素,以多黏菌素为基础：联用舒巴坦或碳青霉烯类抗生素,以替加环素为基础：联合以下一种：舒巴坦、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,我国实际情况：,舒巴坦药敏中介率较高,粘菌素无供应,应考虑首选替加环素，特别是对于重症患者。,2020/11/3,30,病例,1,：高龄，重肝，心梗，心源休克，,XDR-AB,肺炎,女，,79,岁，因,“,行为异常,16,小时,”,于,2012-03-03,日入院。既往高血压病史,40,余年，冠心病,10,余年，糖尿病,2-3,年,入院诊断诊断：重症肝炎，肝性脑病,2,天后转入,ICU,3,月,18,日胸部,CT,：双肺感染明显,多次痰培养泛耐药鲍曼不动，,米诺环素,I,，替加环素,I,，,PCT=5.,替甲环素,50mg,bid,治疗,19,天，痊愈,2020/11/3,31,住,ICU,时间：,3,月,5,日,-6,月,30,日,115,天。,期间发生：急性心梗，反复严重心衰，肝衰，肾衰，消化道大出血，肝素相关血小板减少伴血栓形成（,HITTS,），弥漫性肺泡出血（,DAH,），反复感染。,侵入性诊疗：机械通气、血浆置换、,CRRT,，,分子吸附再循环系统 （,MARS,）（,19,套滤器,),，肠镜,2,次，胃镜,3,次，肠系膜上动脉介入治疗,2,次，,主动脉内球囊反搏,20,天，冠脉造影,2,次,+,支架置入,。,2020/11/3,32,肺部鲍曼不动杆菌感染,治疗过程中反复出现,XDR-AB VAP,、,HAP,，应用替加环素治疗,替加环素总剂量：,100,毫克,19,天,+100,毫克,18,天,+100,毫克,21,天,用药过程中肝酶正常,治疗效果好，未发现替甲环素相关肝脏不良反应,2020/11/3,33,胆红素在用药过程中变化趋势,2020/11/3,34,第二次用药,第二次用药过程中，因肝素相关血小板减少伴血栓形成（,HITTS,）出现,TBIL,升高,2020/11/3,35,第三次用药,2020/11/3,36,病例,2,：喷门癌术后，心梗，心源休克，,XDR-AB,肺炎,+,菌血症,吕某，女，,71,岁，因“进食梗阻,5,月”就诊，诊断为“贲门癌”于,2011 12.7,入院，,既往史：高血压病史,28,年，糖尿病病史,20,年，脑栓塞病史,8,年。,2020/11/3,37,诊疗经过,-,胸外科,排除手术禁忌后,2011.12.14,静吸复合麻醉下行贲门癌切除，胃食管弓下吻合手术，手术顺利,术后预防性应用抗生素氟氯西林、甲硝唑等,12.16,日起患者出现持续发热，最高体温,39,，咳黄色脓痰,12.21 11am,突然出现神志不清，血氧饱和度下降，血压下降，呼吸浅快，急症气管插管、于,12am,转入,ICU,。,2020/11/3,38,转入情况,神志清楚，精神差，经口气管插管，接呼吸机辅助通气，,FiO2 80%;,持续多巴胺微量泵静脉推注,6.9ug/(min*Kg),。,HR 101,次,/,分，,RR 25,次,/,分，,BP 107/69mmHg,，,SpO,2,93%,。四肢水肿明显，皮温低，未触及足背动脉搏动。,2020/11/3,39,转入诊断,1.,休克原因待查,2.,肺部感染,呼吸衰竭,3.,肾功能不全,4.,急性肝损害,5.,贲门癌术后,6.,糖尿病,7.,脑栓塞后遗症,2020/11/3,40,诊疗经过,转入,ICU,后机械通气。做心脏彩超示室壁动度减低，,picco,示心排明显下降，心肌酶肌钙蛋白明显升高，行,IABP,，诊断急性心梗。,患者持续发热，,PCT,、,CRP,、,WBC,均明显升高，血培养示泛耐药鲍曼不动杆菌，先后应用泰能、稳可信、舒普深、米诺环素、美罗培南、氟康唑、科塞斯、利福平、美满霉素等药物，效果不佳，持续高热，,1,月,16,日加用替加环素，患者体温、白细胞、,PCT,渐成下降趋势并至正常。最终脱机拔管，好转出院,2020/11/3,41,部分病原学结果,日期,标本,项目,结果,12.23,痰液,培养,鲍曼,12.23,痰液,培养,鲍曼,12.24,痰液,培养,鲍曼,12.25,痰液,培养,鲍曼,01.04,血液,培养,鲍曼仅对米诺敏感,2020/11/3,42,体温变化趋势,泰能,舒普深,舒巴坦,美洛培南,利福平,美满霉素,美洛培南,替加环素,停抗生素用,稳可信,大扶康,科赛斯,2020/11/3,43,7,个双盲,1,个开放研究，,在,cSSSI, cIAI, or CAP,出现菌血症正的患者，,对比替加环素与万古霉素,+,氨曲南、亚胺培南、黏菌素、左氧沙星治疗耐药,G-,菌；与万古霉素、利奈唑胺对照治疗,G+,菌感染的疗效。,2020/11/3,44,2020/11/3,45,小 结,MDR-AB,已成为全球性问题，并持续增加,目前可用药物不多，,舒巴坦、黏菌素、替加环素、,美满霉素敏感率较高，但各种药物在临床应用中均有较大局限性。,预计以后数年没有更理想的药物上市，因此，对现有药物进行深入临床合理应用研究是必需的。,泰阁对以上,MDR,菌均保持高度敏感，且肝肾安全性突出，是治疗耐药菌感染的新选择。,临床数据表明，泰阁对于泛耐药鲍曼不动感染疗效确切,泰阁可以作为泛耐药鲍曼不动治疗的首选药物,2020/11/3,46,2020/11/3,47,