小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,小,B,细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗,浙江大学血液病研究所,浙江大学医学院附属一院血液科,浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室,小,B,细胞淋巴瘤包括：,CLL/SLL,慢淋,/,小淋巴细胞淋巴瘤,MCL,套细胞淋巴瘤,MZL,边缘带淋巴瘤,HCL,毛细胞白血病,LPL,淋巴浆细胞淋巴瘤,MALT,粘膜相关淋巴瘤,FL,滤泡性淋巴瘤,难点,诊断困难,易误诊,鉴别困难,治疗及治疗的时机,不易治愈,病例,1,病史,男性，,62,岁,因“左侧胸肋部疼痛一周入住当地医院,查体：颈部， 腹股沟区可触及淋巴结肿大，无触痛，脾肋下,3cm,质中，无明显压痛，余无殊,血常规：,WBC14.9,10,9,/L, N21%,L 50%,异淋,20%,，,HB 125g/L,Plat 131,10,9,/L,；,Coomb,test,：阴性；,免疫球蛋白,IgG,IgA,IgM,均正常,胸部,CT,平扫：前上纵膈，降主动脉旁以及腹腔内多发结节，团块影，脾大，局部小片梗塞，右肺上叶尖后段，右肺下叶斑片影。,腹部,B,超；脾脏,15.4,5.3cm,骨髓细胞形态学,粒红巨核增生可，单核细胞增多，幼单可见，浆细胞可见。,血涂片中有核细胞以小淋巴细胞为主，幼淋可见（,2%,）成熟淋巴细胞占,50%,。结论：疑似慢性淋巴细胞白血病，请结合临床。,骨髓活检,LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT,均阴性。结论：符合小,B,细胞,NHL,累及骨髓。,染色体核型分析：,46,，,XY 20,白血病免疫分型,CD19 87.76%, cyCD79a 80.62%,CD103 0.21%,CD5 65.77%,CD34 0.13%,CD22 88.4%,sIgM,0.09%,，,CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%,CD20 92.33%,CD2 1.37%,CD23 1.44%.,诊断,当地医院诊断为慢性淋巴细胞白血病,2010-6-11,给予,FCD,（氟达拉滨,50mg d1-3+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3,）方案化疗。,化疗后患者出现发热，查胸部,CT,提示,;,双侧少量胸腔积液，后腹胀，排气排便减少，腹痛，先后给予泰能，美平，他格适，万古霉素以及两性霉素抗感染,患者反复发热，腹部症状改善不明显，后行胃肠减压，加强抗感染治疗，症状略改善,再次复查胸部,CT,：双侧胸腔积液增多，右侧达,10cm,腹部,B,超提示后腹膜广泛淋巴结增大融合，脾脏增大明显，行胸腔穿刺置管放液。,诊断？,CLL/SLL,慢淋,/,小淋巴细胞淋巴瘤,MCL,套细胞淋巴瘤,MZL,边缘带淋巴瘤,HCL,毛细胞白血病,LPL,淋巴浆细胞淋巴瘤,MALT,粘膜相关淋巴瘤,FL,滤泡性淋巴瘤,慢淋,/,小淋巴细胞淋巴瘤,CLL/SLL,细胞形态：,淋巴结和骨髓中形态均一的小、圆淋巴细胞，可见幼淋细胞形成的假滤泡,免疫分型,CD19,、,CD23,、,CD5+,CD10-,、,Cyclin,D1-,CLL/SLL,代表同一类疾病,临床表现：年龄相关: 老年病人,惰性经过,常仅表现为单纯淋巴结肿大或 白细胞增高,外周血淋巴细胞绝对数大于,5000/,l,-CLL,20%患者伴有球蛋白增高，需与淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别（后者常为,IgM,增高，表现为成熟浆细胞免疫表型）,CLL,诊断标准（,IW CLL),B,淋巴细胞,5000/,l, 3,个月,形态学：小的成熟淋巴细胞,免疫表型：,共表达,CD19,CD5,CD23,不或弱表达,FMC-7, CD22,，,CD79b,克隆性表面免疫球蛋白（,smIg,),弱表达或不表达,Hallek,M, et al. Blood,2008;111:5446,CLL,的预后因素,1,.预后不良：,Ig,VH,不突变,ZAP70,阳性,流式细胞仪检测,CD38,30%,17,p- ( P53,肿瘤抑制基因所在）,11,q-(ATM,基因）,2.预后相对较好染色体：13,q-(,唯一的异,常）,Ig,VH,突变,治 疗,特点：慢性经过，易缓解，易复发,根据生物学类型，生存期从32月至310月不等,治疗个体化,治疗指征评估：,符合临床试验标准,显著的疾病相关症状：,虚弱,盗汗,体重下降,无感染性发热,终末器官功能受损,巨块型病变（脾肋缘下,6,cm,淋巴结10,cm）,淋巴倍增时间6个月,进行性贫血,血小板计数100000/,mm,3,初始治疗：,美罗华+嘌呤类似物,蒽环类保留应用于难治或复发病例,。,对于伴高危染色体，尤其17,p-（P53,缺失），对嘌呤类似物反应不佳，可考虑应用,CD52,单抗。,异基因干细胞移植用于难治复发病例。,无,del(17p),一线治疗：,年龄70岁,瘤可宁,+,强的松,苯达莫司汀,烷化剂为基础的化疗：,CVP（,环磷酰胺+长春新碱+强的松）,阿仑单抗,利妥昔单抗,氟达拉滨,+,利妥昔单抗,非霍奇金淋巴瘤,NCCN 2010,无,del(17p),一线治疗：,年龄20%,一线治疗,(,氟达拉滨, 环磷酰胺,利妥昔单抗),FR (,氟达拉滨, 利妥昔单抗),HDMP+R （,高剂量甲基强的松+利妥昔单抗）,CFAR（ FCR+,阿仑单抗）,阿仑单抗,苯达莫司汀,非霍奇金淋巴瘤,NCCN 2010,套细胞淋巴瘤,MCL,以前认为是惰性,B-,细胞淋巴瘤,临床表现为侵袭性,形态学很难与,SLL,鉴别,鉴别依靠免疫标志检查、基因学和细胞遗传学,兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的 特点,明确的病理学和分子学标记,CD5+, CD20+, CD23-,SIg,(M+, D+),t(11;14) translocation,Bcl-1,overexpression,cyclin,D1,MCL,的疾病特点,临床表现,年龄大： 中位年龄,63,岁,男性多见：,75%-80%,患者,兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的 特点,播散性：多数患者表现为进行性淋巴结肿大，可侵犯多个部位，多数患者初诊即为,III-IV,期。,70-90%患者表现为,IV,期，75%处于白血病期,胃肠侵犯多见，其它包括：脾脏和韦氏环,20-30%患者可转化为原始型，疾病快速进展，对治疗耐药，中位生存4个月。,形态学,典型表现：小淋巴细胞，染色质聚集，核仁明显，形态类似,SLL/CLL,。,进展期可表现为类原始细胞的形态。,免疫分型,CD19,，,CD20,，,CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面轻链 阳性,CD5 95%,阳性,CD23,大多数完全缺失或弱表达,CD10, BCL-6,阴性,几乎所有病例表达,cyclin,D1,：来自于,t(11;14)(q13;q32),治 疗,早期,MCL：,检查骨髓和上下消化道排除亚临床侵润,对于惰性期，肿瘤负荷小，低危患者，可予以等待,大多数患者需要治疗,目前倾向于更强的治疗,改变化疗方案，应用无交叉耐药的药物，完全缓解率可达90%以上。,大剂量化疗和自体干细胞移植，五年生存率分别为40%和65%。,复发的患者：既往未用过的化疗药物；,万珂（二线治疗）,诱导治疗,强化疗,hyperCVAD,+,利妥昔单抗,NORDIC,方案（利妥昔单抗剂量强化诱导免疫化疗+环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松（,maxi-CHOP),与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替使用）,非霍奇金淋巴瘤,NCCN 2010,相对较弱的化疗方案：,苯达莫司汀,+,利妥昔单抗,CHOP,克拉曲滨,+,利妥昔单抗,EPOCH（,依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+利妥昔单抗,65岁以上患者可给予改良的,hyperCVAD,+,利妥昔单抗,非霍奇金淋巴瘤,NCCN 2010,滤泡性淋巴瘤,免疫表型,FL,细胞表达,CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79b, PAX-5,CD10,阳性,BCL-6,阳性,-t(14;18)(q21;q32),胞浆,BCL2,蛋白表达是,FL,的标志性蛋白，也是鉴别,FL,和滤泡样淋巴细胞增生的标志。,CD5,阴性,滤泡性淋巴瘤的转化：,25-50%,患者转化为弥漫大,B,细胞淋巴瘤或形态学类似,Burkitt,淋巴瘤。临床病情进展，预后差。,临床表现,年龄大： 中位年龄,60,岁,女性略多见。,常表现为亚急性和慢性无症状淋巴结肿大，,可侵犯多个部位，包括脾脏,/,肝脏和骨髓累及，多数患者初诊即为,III-IV,期。,“,B”,症状少见，仅见于20%患者，一旦发现，需考虑淋巴瘤转化。,无腹部巨大肿块的,I/II,期（,Ann Arbor) FL,的治疗,:,以病灶局部放射治疗（,RT,30-40Gy),为主(首选）,。,扩大部位,RT,或,R,加化疗是二种备选方法,，,它们可以改善无失败生存期（,FFS),，,但并不能改善总的生存期,(,OS),。,如果考虑到病灶部位,RT,的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。,治 疗 原 则,I/II,期,FL,复发后、伴腹部巨大肿块的,II,期,FL,及,、,期,FL,病人的治疗,治疗指征,：,有症状；,危及脏器功能；,继发于淋巴瘤的血细胞减少；,有巨大肿块；,在,6,个月期间病情稳定进展；,病人意愿。,无治疗指征者，每,3,个月体检,1,次，直至,1,年，以后每,3,6,个月体检,1,次。,有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：,化疗或放免 ,临床试验：由于常规治疗不能治愈,FL,，,可考虑研究性治疗为一线治疗；,局部,RT:,为减轻局部症状的姑息性治疗方法,一,线治疗：,苯达莫司汀+美罗华,CHOP+,美罗华,VCP+,美罗华,氟达拉滨,FND（,氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）+美罗华,放射免疫治疗,美罗华,非,霍奇金淋巴瘤,NCCN2010,老年或体弱患者的一线治疗（如果不能耐受上述治疗）,放射免疫治疗,利妥昔单抗,烷化剂单药（苯丁酸氮芥或环磷酰胺）,非霍奇金淋巴瘤,NCCN2010,边缘带淋巴瘤（,MZL),边缘带淋巴瘤（,MZL),在新的,WHO,分类中，将边缘带,B,细胞淋巴瘤分为三种独立病理类型：,MALT,型结外边缘带,B,细胞淋巴瘤,淋巴结,MZL（,罕见）,脾,MZL,胃,MALT,淋巴瘤：,HP,感染有关,结外边缘区淋巴瘤：有报道多种感染性病原体与淋巴瘤发病有关。,CD20,和,CD79a,阳性,但缺乏,CD5、CD10、CD23,和,CD43,表达,免疫表型,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(,MALT),占所有淋巴瘤的4%-13%。最常见的原发部位为胃肠道，占全部,MALT,淋巴瘤的45%-56%。其他较常见部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等,。,细胞形态：,异形性小,B,细胞，包括边缘区细胞、单核样细胞、小淋巴细胞和散在的免疫母细胞,免疫学：,CD20, CD79,阳性,CD10, CD5 ,CD23,阴性,治 疗,胃,MALT,：,临床,I,、,II,期， 、,HP,阳性病人：应用抗,HP,治疗3周，3个月后通过内窥镜做病理和,HP,检查，如果淋巴瘤和,HP,均阴性，则可随访观察；,临床,I,、,II,期，,HP,阴性病人；首先考虑放射治疗，其次利妥昔单抗。,III/IV,期胃,MALT,淋巴瘤，如果有胃肠道出血、大肿块、过去6个月内病变进展、有症状、危及器官功能或病人要求治疗，应考虑化疗或放疗；如无上述指标，可考虑临床观察,。,早期非胃肠道部位,MALT,淋巴瘤的治疗以受累野放疗为主要治疗手段。,III-IV,期: 参考滤泡性淋巴瘤治疗。,脾边缘带淋巴瘤,年龄：中位年龄,68,岁,大多数患者表现为脾肿大或淋巴细胞增多伴脾肿大,80%,患者在初诊时有骨髓累及，骨髓常为首诊部位,细胞形态：,脾脏中小,B,细胞侵润：小至中等大小，染色体松散，核仁小而明显。胞浆丰富,外周血可见有,绒毛的淋巴细胞,免疫分型,CD19,、,CD20,、,CD22,、,PAX-5,阳性,部分患者,CD5,、,CD11c,、,CD103.59,阳性,无症状,无脾肿大,无血细胞减少,观察,治 疗,脾肿大,丙肝阳性,肝炎科会诊,有肝炎治疗指证,相应治疗,无肝炎治疗指证,丙肝阴性,观察,血细胞减少,有症状,无症状,脾切除或,利妥昔单抗,淋巴浆细胞样淋巴瘤,是一种由小,B,淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，一般不表达,CD5,，大多数病例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症。,淋巴浆细胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症归属为一种疾病即,淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（,LPL/WM）,肿瘤细胞表达,B,细胞相关抗原,CD19,CD20,CD22,CD79,一般,CD5、CD10,和,CD23,均()（但10%的患者可能出现,CD5,和,CD23,阳性）,FMC7(+) ，BCL-2(+)，PAX-5(+)， BCL-6(),CD138(+),CD38(+),肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常是,IgM,型，有时是,IgG,型,免 疫 表 型,1.,出现全身症状：反复发热，夜间盗汗，乏力明显,2.,进行性淋巴结肿大和脾肿大,3.,血红蛋白,100g/L,或血小板,100,10,9,/L,4.,高粘滞血症：周围神经病变和眼病变，全身淀粉样变性，肾功能不全，及有症状的冷球蛋白血症。,治疗指征,一线治疗：,烷化剂（瘤可宁，环磷酰胺）,嘌呤核苷类似物 （氟达拉滨、克拉屈滨）,单克隆抗体（美罗华）,2006,年华氏巨球蛋白血症国际工作组,Blood 2006;107(9):3442-6,小,B,细胞淋巴瘤的免疫表型鉴别,总 结,疾病,CD19,CD20,CD23,CD10/BCL-6,CD5,其他,Cyclin,D1,SLL/CLL,+,+ (,弱）,+,-,+,-,-,MCL,+,+,（强）,-,-,+,-,+,边缘带淋巴瘤,+,+,（强）,-,-,-,-,-,FL,+,+,（强）,+,+,-,-,-,淋巴浆细胞样淋巴瘤,HCL,+,+,+,+,+,-,-,CD138,，,CD38+,CD103+,CD25+,CD11c+,-,-,CD5,阳性,阴性,CD23+,CLL,CD23-,CyclinD1+,t,(11;14)+,MCL,CyclinD1-,t(11;14)-,CLL,CD10+,FL,CD10-,小,B,细胞淋巴瘤,小,B,细胞淋巴瘤的鉴别诊断（,CD19,20,79a, PAX5,阳性）,BCL6+,BCL2+,t,(14;18)+,CD103+,CD25+,HCL,CD103-,cIg,-,cIg,+,MZL,CD5- CLL,LPL CDL,CyclinD1-,t,(11;14)-,治 疗 小 结,治疗基础：多数小,B,细胞淋巴瘤多数为惰性，进展缓慢，早期可以观察等待，如出现治疗指证再进行治疗。,进展期惰性淋巴瘤的治疗标准（,GELF,标准),3个淋巴结区域的累及，每一直径（长轴）3,cm；,任一结内或结外肿瘤直径（长轴）7,cm；,伴有,B,症状；,系统性脾肿大；,胸膜侵犯或腹水,血细胞减少（白细胞,1*10,e9/L,和/或血小板5 *10,e9/L),病人意愿,Solal-celigny,P, J,Clin,Oncol,1998;16(7):2332-8,治疗药物主要包括：利妥昔单抗，嘌呤类似物，,烷化剂,病例,1,2010-7-16,行左侧腹股沟淋巴结活检术，术后病理报告：,CD5+,CD20+,CyclinD1+,CD23-,CD3-,BCL-2+,Ki67 40%,确诊为套细胞淋巴瘤,谢 谢,