035章肾上腺皮质激素类药物1

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物主讲:王超云滨州医学院药理学教研室,概述,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,按分泌部位及生理作用分为三类：,肾上腺皮质激素,盐皮质激素（球状带）,糖皮质激素（束状带）,性激素（网状带）,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）,分泌调节：,下丘脑,CRH,垂体前叶,ACTH,肾上腺皮质,肾上腺皮质激素,负反馈调节,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,昼夜节律,ACTH、肾上腺皮质激素,分泌高峰（每日上午8-10时）,低潮（午夜12时）,第一节 糖皮质激素类药物,天然品：可的松、氢化可的松,短效,中效,长效,泼尼松 、泼尼松龙,曲安西龙、氟泼尼松龙,地塞米松、倍他米松,合成品,化学结构和构效关系,化学结构：,构效关系,（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团；,（2）糖皮质激素的C17上有-OH，,C11上有=O或-OH；,（3）盐皮质激素的C17上无-OH，,C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用,增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；,（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗,炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米,松、曲安西龙。,（6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐,代谢作用都明显。如氟轻松。,体内过程,吸收：口服、注射,分布：90%血浆蛋白结合（运载蛋白、白蛋白）,CBG在肝中合成,雌激素促进CBG合,成，肝、肾病CBG合成减少。,代谢：肝脏代谢转化。,活化:可的松泼尼松C11转 化为羟基，方有,活性。,灭活:C4、C5双键加氢，C3变为羟基与葡,萄糖醛酸或硫酸结合。 （肝药酶促进灭活）,排泄：结合物形式肾脏排泄。,药物作用,生理剂量：影响正常的物质、水盐代谢,应激状态：分泌大量的激素，机体适应,内外环境变化所产生的刺激,药理剂量：除影响物质、水盐代谢外，,还有抗炎、抗毒、抗免疫、,抗休克等作用。,1、对代谢的影响,1）糖代谢：,肝糖原、肌糖原、血糖,机制：促进糖元异生（酶激活）,减少机体组织对GS的利用，,减慢GS分解为CO2。,诱发、加重糖尿病,2)蛋白质代谢,促进分解,抑制合成（大剂量）,大量长用：,负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。,3）脂质代谢,促进分解,抑制合成,大量长用：胆固醇脂肪重新分布,向心性肥胖,四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）,满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）,向心性肥胖,4）核酸代谢,诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质合成抑制细胞膜转运功能,促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成,5）水盐代谢,保钠排钾,钙离子：减少小肠吸收,抑制肾小管重吸收,大量长用：,浮肿、高血压、低血钾、低血钙,2、允许作用,对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。,如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用,增强胰高血糖素的升高血糖作用,3、抗炎作用,多种原因,物理化学免疫感染无菌,因素所致炎症均有效,对急性炎症早期,对慢性炎症或急性炎症后期,有利方面,炎症各期,抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连,3、抗炎作用,不利方面,防御机能降低易致感染扩散,影响创伤愈合,基因效应,抗炎作用的机制,快速效应,基因效应的作用机制,GCS+GR,复合物,进入细胞核内,与特异性DNA位点结合（GRE或nGRE），影响基因转录，改变相关蛋白的水平，产生效应。,未活化的GR+HSP90复合体,机制内容：,1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,誘导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT。,抑制誘导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO、PG）,2）对细胞因子及粘附因子的影响,细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少,粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达,3）诱导细胞的凋亡,由GR介导基因转录变化，引起C-myc,C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase,核酸内切酶）而导致细胞凋亡。,收缩血管、减轻充血，降低毛细血管的通透性、减少渗出、水肿，抑制白细胞浸润及吞噬反应。,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生。,细胞膜受体,非基因的生化效应,HSP90激活某些信号通路,(核受体的受体外成分介导的信号通路),快速效应,研究进展,4、免疫抑制与抗过敏作用,1)对免疫系统的抑制作用,1、具有种属差异性,2、血中淋巴细胞减少,使敏感动物淋巴细胞破坏,从血中移行至血液以外组织,3、阻碍淋巴细胞的DNA和蛋白质合成,4、阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞募集,5、大剂量抗体生成减少,目前抑制免疫的机制：,1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性）,2、影响淋巴细胞的物质代谢,抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运,减少DNA.RNA和Pr合成,RNA聚合酶活性，ATP生成,3、诱导淋巴细胞凋亡,4、抑制核转录因子NF-B活性,与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合,增加NF-B抑制蛋白IB基因转录,）抗过敏作用,GCS能减少过敏介质的产生,（抗原-抗体反应肥大细胞脱颗粒,释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等）,、抗毒作用,对内毒素的耐受力,中毒反应症状减轻,不能中和内毒素,对外毒素无效,6、抗休克作用,1) 稳定溶酶体膜，抑制MDF生成。,2)扩张痉挛血管（降低血管对某些缩血管物质的敏感性）。,3) 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,4）抑制某些炎性因子的产生。,7、其他作用,1）退热作用,稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应,2）血液与造血系统：（刺激骨髓造血）,血中RBC 、 Hb、血小板、纤维蛋白原，中性粒细胞增多（浸润与吞噬 ），血中淋巴细胞减少,3）中枢神经系统：,减少脑中氨基丁酸的浓度，提高其兴奋性（欣快、激动、失眠）可诱发精神失常,降低电兴奋阈，促使癫痫发作 精神病、癫痫病人禁用,4）消化系统,胃酸、胃蛋白酶，促进消化；,胃粘液诱发或加重溃疡,5）骨骼,成骨细胞活力胶原合成排钙骨质疏松，易骨折。,）心血管系统,对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾上腺受体的表达,药物作用：,物质、水盐代谢影响,允许作用,抗炎作用,抗毒作用,抗免疫作用,抗过敏作用,抗休克作用,其他作用,临床应用,1、替代疗法：,急慢性肾上腺皮质功能减退症,脑垂体前叶功能减退,肾上腺次全切术后,2、严重感染或炎症,（1）严重急性感染,细菌性感染,如中毒性菌痢、暴发性流行性脑膜炎、中毒性肺炎败血症等（提高耐受性，减轻中毒反应）,应用有效抗菌药物激素,病毒性感染（少用）,对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹、乙脑,有缓解症状，减轻损害作用。,（2）防止某些炎症后遗症：,结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、 风湿性心瓣膜炎等,减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连,非特异性眼部炎症,可迅速消炎止痛， 防止角膜浑浊和疤痕粘连。,3、自身免疫性疾病及过敏性疾病,（1）自身免疫性疾病：,首选，综合治疗,不易单用。,（2）过敏性疾病：,肾上腺素受体激动剂、抗组胺药,严重或无效时,合用激素。,（3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）,系统性红斑狼疮,过敏性疾病,4、抗休克治疗,（1）感染中毒性休克：,及早、短时间、大剂量突击使用。,（2）过敏性休克：,首选AD,严重者,加用大剂量激素。,（3）低血容量性休克：,补充血容量后,效果不佳,加用大剂量激素,5、血液病,急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症，,血小板减少症、过敏性紫癜。,6、局部应用,接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。也可用于眼前部炎症。,肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化可的松）,临床应用,替代疗法,严重感染及防止炎症后遗症,自身免疫性疾病及过敏性疾病,血液病,抗休克治疗,局部应用,不良反应,1、长期大量应用引起的不良反应；,（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征,（三大物质、水盐代谢紊乱）,（2）诱发加重感染,（3）消化系统并发症,（4）心血管系统并发症,（5）其他：抑制生长发育、骨质疏松易骨折、畸形、肌肉萎缩、伤口愈合慢、诱发癫痫。,2、停药反应,（1）肾上腺皮质功能减退和功能不全,肾上腺危象：恶心、呕吐、乏力、,低血压、休克等,治疗：补充足量糖皮质激素,（2）反跳现象,禁忌证,精神病史、癫痫病史、活动性溃疡、,新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、,角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、,严重高血压、 糖尿病、孕妇、抗菌药,不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,用法与疗程,1、大剂量突击疗法（急性、重度危及生命的疾病）,严重中毒感染及休克。1g/d。,2、一般剂量长期疗法,结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病。 （10-30mg/天，获得临床疗效后35天减20%）,3、小剂量替代疗法或补充疗法：,垂体前叶功能减退、,肾上腺皮质次全切除术后。,4、隔日疗法；每日晨给药法。,第二节 盐皮质激素,醛固酮 去氧皮质酮,作用：保Na+、排K+。,用途：替代疗法,用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,促皮质素（ACTH）,维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。,（ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）,用于诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能水平。,用途：,1、诊断脑垂体前叶肾上腺皮质功能,2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。,皮质激素抑制药,米托坦(mitotan),1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。,2、用于不可切除的皮质癌,切除后复发癌,皮质癌术后辅助治疗。,美替拉酮(metyrapone),1.抑制11-羟化反应,2.用于肾上腺皮质肿瘤,皮质癌引起的功能亢进症,3.垂体释放ACTH功能试验。,安鲁米特(aminoglutethimide),1.抑制胆固醇转变成20-羟胆固醇,2.用于肾上腺皮质肿瘤,皮质癌引起的功能亢进症,3.柯应氏综合征（ACTH诱发）,复习题：,1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项,2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用,3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？,4、盐皮质激素、ACTH和皮质激素抑制药的用途。,Thank you,