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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 十 七 章,肝的生物化学,Biochemistry in Liver,概 述,肝细胞构造与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 带,(门管周带 periportal zone),III 带,(小叶中心带 centrolobular zone),II 带,(介于,I带,与,III带,之间),以,终末微血管,为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为,三条,带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图,箭头表示血流方向,肝细胞物质代谢的区域化,I,带,III,带,I,带,III,带,葡萄糖的释放,葡萄糖的摄取,氨基酸的利用,解氨毒作用,糖原分解,糖原生成,氨基酸转化为糖,糖异生作用,糖酵解,氨基酸分解,脂类生成,从氨基酸氮生成尿素,从氨氮生成尿素,氧化供能代谢,氧化保护作用,生物转化作用,脂肪酸的氧化,胆汁酸排泄,三羧酸循环,胆红素排泄,氧化呼吸链,第 一 节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝在糖代谢中的作用,作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供给。,糖异生、,肝糖原的合成与分解、,糖酵解途径,回忆：肝内进展那些糖代谢途径？,不同营养状态下肝内如何进展糖代谢？,饱食状态,肝糖原合成,过多糖那么转化为脂肪，以VLDL形式输出,空腹状态,肝糖原分解,饥饿状态,以糖异生为主,脂肪发动酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中的作用,回忆：肝内进展的脂类代谢主要有哪些？,脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,合成,脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂,分解,脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解,运输,合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质球蛋白除外,去除血浆蛋白质清蛋白除外,在氨基酸代谢中的作用,氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等支链氨基酸除外。,去除血氨及胺类，合成尿素。,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收,维生素的储存,是Vit A、E、K和B,12,的主要储存场所,维生素的运输,视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成,维生素的转化,Vit D,3, 25-(OH)-Vit D,3,水溶性维生素辅酶的组成成分,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 (inactivation of hormone),激素主要在肝中,转化，降解或失去活性,的过程称为激素的灭活。,* 主要方式：生物转化,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、生物转化的概念,生物转化的定义,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。,生物转化的对象,内源性：如激素、胺类等,外源性：如药物、毒物等,非营养物质,生物转化的意义,对体内的非营养物质进展转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,生物转化的主要场所,肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。, 肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反响的主要类型,概 述,第一相反响：氧化、复原、水解反响,第二相反响：结合反响,* 有些物质经过第一相反响即可顺利排出体外。,* 物质即使经过第一相反响后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反响，才最终排出。,一氧化反响最多见的生物转化反响,1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系：,其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。,存在部位：微粒体内(滑面内质网),组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450复原酶,催化的根本反响,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,根本特点,能直接激活氧分子，其中一个氧原子参加底物分子中，另一氧原子被复原为水，故又称为混合功能氧化酶。,产物：,羟化物或环氧化物,举例：,苯胺,对氨基苯酚,多环芳烃的生,物转化过程,2. 线粒体单胺氧化酶系,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位：,线粒体内,催化的反响,催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛,R,CH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,R,CHO,+NH,3,+H,2,O,3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：,胞液中,催化的反响,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。,醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。,二复原反响,硝基复原酶类 (nitroreductase),偶氮复原酶类 (azoreductase),复原产物：相应胺类,三水解反响,多种水解酶类,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反响,结合剂：,葡萄糖醛酸、硫酸,、谷胱甘肽、甘氨,酸、乙酰基、甲基等物质或基团,四结合反响,1. 葡萄糖醛酸结合反响最多见的结合反响,*,葡萄糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),2NAD,+,2NADH+ 2H,+,UDPG,脱氢酶,* 催化酶,葡萄糖醛酸基转移酶,(UDP-glucuronyl transferases,UGT),举例：,+,UDPGA,苯酚,+ UDP,苯,葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反响,* 硫酸供体,3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶,硫酸转移酶,(sulfate transferase,),举例,PAPS,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 酰基化反响,4. 谷胱甘肽结合反响,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,6. 甲基化反响,5. 甘氨酸结合反响,胆酸 甘氨酸,甘氨胆酸,尼克酰胺,N-甲基尼克酰胺,甲基的供体,：,S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影响因素：,年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等,意义：,指导用药,三、影响生物转化作用的因素,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,胆道系统,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),主要有机成分,胆汁酸盐,(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁,胆汁酸(bile acids)的概念,胆汁酸,是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,一胆汁酸的分类,按构造分,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),二、胆汁酸的代谢,游离胆汁酸,例：胆酸,COOH,例：鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸,CONHCH,2,CH,2,SO,3,H,例：牛磺胆酸,例：甘氨胆酸,CONHCH,2,COOH,按来源分,初级胆汁酸,(primary bile acid),次级胆汁酸,(secondary bile acid),初级胆汁酸,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,7-羟基脱氧,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目 录,7-,羟基,脱氧,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,二胆汁酸的代谢,1. 初级胆汁酸的生成,部位：,肝细胞的胞液和微粒体中,原料：,胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路,限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇,(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸,(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程,2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠,过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,肠菌,水解脱羟,胆汁酸肠肝循环,胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,胆固醇,结合胆汁酸,（合成0.40.6g/d,代谢池35g/d）,胆汁酸肠肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的生理意义,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,三胆汁酸的功能,1.促进脂类的消化与吸收,立体构型亲水与疏水两个侧面,2.抑制胆汁中胆固醇的析出,胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值,101,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment),是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,胆红素,(bilirubin),来源,体内的铁卟啉化合物,血红蛋白,、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素的生成与转运,生成过程,部位,肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,过程,血红蛋白,血红素珠蛋白,氨基酸,胆红素,胆红素的性质,亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,胆红素的生成过程,胆红素空间构造示意图,胆红素的转运,意义,增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂,如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等,运输形式,胆红素清蛋白复合体,二、胆红素在肝中的转变,摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜外表进入肝细胞,转运,内质网,在胞浆与配体蛋白结合,转化,部位：滑面内网质,反响：结合反响主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA,酶：葡萄糖醛酸基转移酶,产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP -葡糖醛酸,UDP-葡糖醛酸基转移酶,胆红素葡糖醛酸二酯,+,UDP,胆红素,+,UDP -葡糖醛酸,胆红素葡糖醛酸一酯,+,UDP,UDP-葡糖醛酸基转移酶,葡糖醛酸胆红素的生成,胆红素葡糖醛酸二酯的构造,排泄,结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。,三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,过程,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原,胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反响,胆素原的肠肝循环,胆素原肠肝循环的概念,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大局部再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原肠肝循环的,过程,四、血清胆红素与黄疸,结合胆红素：,与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。,游离胆红素：,未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。,两种胆红素,正常血清胆红素浓度,116,mol/l (0.1 1mg/dl),4/5,为游离,胆红素，其余为结合胆红素,项 目,游离胆红素,结合胆红素,别 名,间接胆红素，,血胆红素,直接胆红素，,肝胆红素,与葡萄糖醛酸结合,未结合,结合,与重氮试剂反应,慢或间接反应,迅速直接反应,水中溶解度,小,大,经肾随尿排出,不能,能,通透细胞膜对脑的毒性作用,大,无,两种胆红素的区别,黄疸(jaundice),概念,高胆红素血症,黄疸,隐形黄疸,种类,(按血清胆红素的来源),溶血性黄疸 (hemolytic jaundice),肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice),阻塞性黄疸(obstructive jaundice),由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,二肝细胞性黄疸,是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,（一）溶血性黄疸,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。,（三）阻塞性黄疸,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,指,标,正,常,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,阻塞性黄疸,血清胆红素,总量,1,mg/dl,1,mg/dl,1,mg/dl,结合胆红素,0,0.8mg/dl,游离胆红素,1,mg/dl,尿三胆,尿胆红素,+ +,+ +,尿胆素原,少量,不一定,尿胆素,少量,不一定,粪便颜色,正常,深,变浅或正常,完全阻塞时陶土色,_,_,
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