MRSA感染合理用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,MRSA,感染的合理用药,马国耀,1,提纲,MRSA,的临床危害、治疗原则及耐药性监测,万古霉素的临床应用,替考拉宁的临床应用,2,MRSA,感染是对生命的重大威胁,由于,MRSA,对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。即使用万古霉素治疗，,严重感染的病死率仍可达,10% - 50%,。,1,2,和,MSSA,相比，,MRSA,延长了患者的住院时间、增加了住院费用并增加了死亡风险,。,3-6,MRSA,医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达,75%,和,63.6%,。,肾衰严重限制了有效抗生素的使用,，万古霉素的肾毒性不能满足,MRSA,感染患者的疗程和剂量。,1,2,1,史伟峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志,2000,；,18(2),：,126-127,2,吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志,2000,；,10(5),：,341-343,3. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.,4. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.,5. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.,6. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.,3,药效学,PD,毒性,耐药性,药代动力学,PK,感染,宿主抵抗力,药物,宿主,细菌,MRSA,感染合理用药的原则,个体化治疗方案,及早、足程、足量选用抗,MRSA,感染药物,两种以上抗生素交替用药以减少耐药,积极增强患者的免疫功能，提高患者的生存率,5,抗,MRSA,感染药物的要求,高效,低耐药率,安全、耐受性好,临床对抗,MRSA,感染药物的要求,6,2009,年中国,12,家教学医院,G+,菌耐药性监测结果,目的：调查,2009,年我国革兰阳性球菌临床分离株的耐药性。,方法：收集,2009,年,6-12,月,9,个城市,12,家教学医院临床分离的,1169,株非重复革兰阳性球菌。采用琼脂稀释法测定抗菌药物的最低抑菌浓度,(MIC),值。,结果：,金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分别占,45.3,(211/466),和,89.5,(214/239);,不同标本苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌,(MRSA),分离率为,33.3,68.1,。,未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌。,5.5,(7/128),的屎肠球菌对万古霉素耐药，未发现万古霉素耐药的粪肠球菌；粪肠球菌和屎肠球菌对利奈唑胺的敏感率约为,99.1,(108/109),。肺炎链球菌中青霉素中介株,(P1SP),分离率为,21.6,(48/222),，仅发现,1,株青霉素耐药株,(PRSP),，占,0.5,(1/222),。,未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的肺炎链球菌。,孙宏莉，等,.,中华内科杂志,.2010;49(9):735-740.,7,提纲,MRSA,的临床危害、治疗原则及耐药性监测,万古霉素的临床应用,万古霉素治疗,MSSA,的敏感性下降,万古霉素,MIC,与肾毒性反应发生的关联,万古霉素用于成年患者的治疗监测,:,长期使用的安全性问题,万古霉素与替考拉宁的疗效和安全性比较,利奈唑胺的临床应用,替考拉宁的临床应用,8,MSSA,中,RVS,的真实负担可能被低估,文献表明大部分万古霉素治疗中金色葡萄球菌敏感性减低,(RVS),的病例发生在,MRSA,中。,可能原因：根据现有指南，以,hVISA,特征存在的,RVS,可能在,MSSA,无法检测出来。,因此，,MSSA,中,RVS,的,真实负担可能被低估,。,Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974,RVS:,万古霉素敏感度降低；,MSSA:,甲氧西林敏感的金黄色葡萄糖球菌；,MRSA:,耐甲氧西林的金黄色葡萄糖球菌,VISA:,万古霉素中介金黄色葡萄球菌,;hVISA:,异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌,9,万古霉素对,VISA,的敏感性下降,Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974,杀菌效果评估：,x,时间的,Log CFU/ml - 0,时的,Log CFU/ml,。每次杀菌效果评估均进行,5,次。,A9635:,万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌,A9639:,万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（,VISA,）,p=0.13,p=0.02,10,MSSA,可能与,MRSA,同样进展到对万古霉素敏感性减弱,等位基因序列让我们看到,MSSA,可能会与,MRSA,同样进展到对万古霉素敏感性减弱。,结论：临床医生应该认识到即使对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌也会对万古霉素产生敏感性减低，而对万古霉素中介的,MSSA,的发生可能会导致对多种抗葡萄球菌抗生素的,耐药性增加,。,Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:116974,11,万古霉素血清谷浓度与肾毒性反应研究,研究性质：回顾性分析研究。,研究方法：,1,期研究评价了,2003,年,1,月至,2007,年,12,月期间,2493,例万古霉素治疗病例，描述了这,5,年中万古霉素处方行为的趋势，并且评估了该药肾毒性与基线血清肌酐水平、万古霉素血清谷浓度和万古霉素治疗维持时间的关系。,2,期研究调查分析了,2007,年接受万古霉素治疗的患者以评估与肾毒性发生有关的特异风险因素。,Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.,12,万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子,15-20mg/L,万古霉素,推荐治疗,谷值浓度,Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.,13,临床治疗必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险,研究结果：,万古霉素血清谷浓度,15mg/L,和,20mg/L,的比例随着治疗时间显著增高。,万古霉素血清谷浓度,14mg/L,、治疗时间,7,天和基线血清肌酐水平,1.7mg/dL,可作为肾毒性相关的独立预测因子。,2,期研究分析再次提示万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子。,研究结论：,较高万古霉素血清谷浓度和延长万古霉素治疗时间与肾毒性风险增加有关。,决定增加目标万古霉素谷浓度应根据感染严重度进行评估，并且必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险。,Pritchard L, et al. Am J Med. 2010;123(12):1143-9.,14,万古霉素用于成年患者的治疗监测,长久以来万古霉素都被认为是一种具有肾毒性和耳毒性的药物。血药浓度过高与此有关。所以认为通过监测血药浓度来进行干预，从而降低药物毒性。,研究人员确定由于万古霉素单药治疗发生的肾毒性发生率为,5-7%,。,没有证据,支持万古霉素血药浓度保持在一个给定的范围内，,可以防止肾毒性发生,。,近期指南推荐万古霉素目标谷浓度应为,15-20mg/L,。然而长期用药情况下，万古霉素谷值浓度过高的,安全性尚未得到充分验证。,Michael,Rybak, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.,-,美国卫生系统药师协会、美国感染病协会,与感染病药师协会联合共识,15,对比万古霉素与替考拉宁疗效与安全性的系统回顾与,Meta,分析,研究方法：对万古霉素和替考拉宁对比治疗疑似或确诊感染的随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析。一级研究终点为全病因死亡率。采用固定效应模型， 将风险比（,RRs,）与,95,可信区间（,CI,）合并分析（,RRs 1,示万古霉素具有治疗优势）。,结果：共纳入,24,项试验。整体而言，全因死亡率相近（,RR,0.95;95,CI,0.74-1.21,），总不良事件（,RR,，,0.61;95,CI,0.500.74,），肾毒性（,RR,，,0.44;95,CI,，,0.320.61,）和红人综合征的发生率，替考拉宁显著较低。,结论：,替考拉宁在疗效方面不逊于万古霉素，而且比万古霉素的不良事件发生率低。,Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.,16,全病因死亡比较：万古霉素与替考拉宁疗效相当,Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.,17,肾毒性比较：替考拉宁显著优于万古霉素,Shuli Svetitsky, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2009;53(10):40694079.,18,提纲,MRSA,的临床危害、治疗原则及耐药性监测,万古霉素的临床应用,利奈唑胺的临床应用,利奈唑胺耐药的,MRSA,临床暴发感染,利奈唑胺与不明原因死亡率增加,利奈唑胺与血小板减少症,利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁治疗,HAP,的比较,替考拉宁的临床应用,19,利奈唑胺耐药的,MRSA,临床暴发感染,华盛顿,2008,年,10,月,28,日讯,已有报道发现,12,例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌同时对利奈唑安（商品名：斯沃）呈双重耐药，这似乎是首次利奈唑胺耐药株的暴发。,此次爆发中,11,例均为全面爆发感染，包括,5,例呼吸机相关肺炎、,5,例菌血症及,1,例导管相关性败血症。而余下的,1,例仅为细菌简单定植，并未致病。,因为已成功分离获得耐药菌株，桑切斯博士说：“据我们所知，这是,首次发现对利奈唑胺耐药的,MRSA,临床暴发感染事件,。”,20,利奈唑胺治疗患者的死亡率显著高于对照抗生素,利奈唑胺组：,n=363,，死亡,78,人,对照组抗生素：万古霉素、苯唑西林、或双氯西林，,n=363,，死亡,58,人,FDA ALERT 3/16/2007,美国,FDA,警告书：,Linezolid (marketed as Zyvox),治疗期间和抗生素停药,7,天内的死亡率差异最大：,利奈唑胺组为,12%,，对照抗生素组为,6%,。,21,利奈唑胺清除率对治疗相关血小板减少症与血红蛋白减少现象的影响,利奈唑胺清除率（,L/,小时）,利奈唑胺清除率（,L/,小时）,血小板,计数,血红蛋白,正接受,LZD,治疗的患者低,LZD-CL,率与,PLT,计数降低和,Hb,减少有关，提示血,LZD,浓度增加,影响造血功能,。,因为,LZD-CL,与,Hb,浓度之间的强关联度，在,LZD,治疗期间,密切监测,Hb,浓度可以用来发现诸如血小板减少和贫血副反应的发生。,Y Hiraki, et al. The American Journal of the Medical Sciences.2011,;XXX(XX):1.,22,肾功能不全患者因持续高浓度利奈唑胺治疗发生血小板减少与贫血,血小板,血红蛋白水平,Yasuhiro Tsuji, et al. J Infect Chemother (2011) 17:7075,利奈唑胺,AUC024,与血小板及血红蛋白的关系,23,接受利奈唑胺治疗的患者发生血小板减少症的相关风险因子,危险因素,RR,95%CI,p,值,利奈唑胺治疗的持续时间（,14,天）,1.6,1.202.13,0.001,肌酐清除率（,50ml/min,）,1.37,1.141.65,0.001,肾功能不全伴血液透析,1.42,1.051.91,0.011,伴随使用氟喹诺酮类药物,1.48,1.052.08,0.009,糖尿病,1.18,0.981.42,0.083,慢性肝脏疾病,1.23,0.961.56,0.076,呼吸道感染,1.21,0.991.49,0.066,口服利奈唑胺,0.77,0.620.95,0.055,Yoshiko Takahashi, et al. J Infect Chemother (2011) 17:382387,24,利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁治疗院内获得性肺炎的比较,背景：较之糖肽类抗生素，利奈唑胺易获得更高的肺上皮衬液浓度，后者与院内获得性肺炎疗效的提升相关联。然而，其临床优势并未得以证实。,方法：,meta,分析。共收集,9,项利奈唑胺相关研究（与万古霉素比较的研究,7,项；与替考拉宁比较的研究,2,项，,n=2329,）。,结果：以,95%,的把握度进行统计，本项研究,并未证实,利奈唑胺用于治疗院内获得性肺炎时疗效,优于,糖肽类抗生素。,利奈唑胺血小板减少症和胃肠道事件发生,风险却显著增高到,2,倍,。,万古霉素与替考拉宁并未显示出比利奈唑胺有更多与肾功能不全的关联性。,A,C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.,25,临床治愈率比较：,利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当,A,C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.,RR 1.01 (95% CI,：,0.93-1.10,；,p=0.83),26,细菌根除率比较：,利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当,A,C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.,RR 1.10 (95% CI,：,0.95-1.22,；,p=0.10),27,胃肠道不良反应比较：,利奈唑胺比万古霉素或替考拉宁风险增高约,2,倍,A,C. Kalil, et al. Crit Care Med. 2010;38(9):1-9.,RR 2.02 (95%CI: 1.10-3.70;p=0.02),28,提纲,MRSA,的临床危害、治疗原则及耐药性监测,万古霉素的临床应用,利奈唑胺的临床应用,替考拉宁的临床应用,替考拉宁治疗,G+,菌感染的疗效和安全性,替考拉宁与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较,29,替考拉宁治疗革兰氏阳性球菌感染的临床研究,研究目的：观察替考拉宁在我国人群中治疗革兰阳性,(G+),球菌中、重度感染的疗效和安全性。,研究方法：前瞻性、多中心、非对照、开放性,期药物临床试验。,纳入人群：,156,例诊断和高度怀疑中、重度,G+,球菌感染者入选，年龄,9,93,岁。,治疗药物：替考拉宁。成人剂量：,6 mg,kg,，,l min,内静脉推注或滴注，间隔,12 h,给药,1,次，,3,个剂量后，每,24 h,给药,1,次。儿童：重度感染按,10 mg,kg,给药，方法同成人；中度感染参照此剂量，并于第,4,天后减为,6 mg,kg,。疗程,10 d,，根据病原菌和临床情况可适当增减。,何礼贤,等,.,中华内科杂志,.2005;44(5):337-341.,30,替考拉宁治疗,G+,球菌中、重度感染的疗效确切,细菌学疗效,临床疗效,(,例,),有效率,（,%),治愈,显效,改善,无效,合计,ITT,分析,清除,51,39,14,3,107,84.1,部分清除,/,8,3,/,11,72.7,未清除,/,1,1,2,4,25,无法评价,/,/,1,/,1,0,合计,51,48,19,5,123,80.5,PP,分析,清除,43,35,12,2,92,84.8,部分清除,/,7,2,/,9,77.8,未清除,/,1,/,1,2,50,无法评价,/,/,1,/,1,0,合计,43,43,15,3,104,82.7,何礼贤,等,.,中华内科杂志,.2005;44(5):337-341.,31,替考拉宁治疗各类感染的临床和细菌学疗效确切,何礼贤,等,.,中华内科杂志,.2005;44(5):337-341.,32,替考拉宁用于经验性治疗有效率更高,p=0.027,何礼贤,等,.,中华内科杂志,.2005;44(5):337-341.,33,替考拉宁治疗,G+,球菌中、重度感染耐受性好，不良反应率极低,何礼贤,等,.,中华内科杂志,.2005;44(5):337-341.,34,替考拉宁与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较研究,研究目的：比较万古霉素与替考拉宁用于已确诊或疑似感染患者治疗的疗效与安全性。,检索方法：,Cochrane,肾脏专业登记组，,CENTRAL,、,MEDLINE,和,EMBASE,数据库，肾脏病学教科书，有关研究综述文献并致函目前尚未完成或未发表的相关研究的研究人员寻求有关信息。,纳入研究：回顾汇总了,24,项,RCT,研究，共涉及,2610,位受试患者。,Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.,35,治疗已确诊或疑似感染：,替考拉宁与万古霉素的临床疗效相当,Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.,倾向万古霉素 倾向替考拉宁,36,治疗已确诊或疑似感染：,替考拉宁与万古霉素的细菌学疗效相当,Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.,倾向替考拉宁 倾向万古霉素,37,治疗已确诊或疑似感染：,替考拉宁的肾毒性低于万古霉素,Cavalcanti AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;16 (6):1-70.,倾向替考拉宁 倾向万古霉素,38,总 结,MRSA,为临床治疗带来许多挑战，合理用药是治疗,MRSA,的关键,万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁均是治疗严重感染的常用药物,替考拉宁与万古霉素、利奈唑胺相比，临床和细菌学疗效相当,万古霉素的临床应用与肾毒性相关,高效、低毒、低耐药的替考拉宁可作为,MRSA,感染合理用药的放心选择,39,