第13章抗心律失常药

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,授课教师： 周细根,第,13,章,抗心律失常药,井冈山大学医学院药理学教研室,第一节 心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理,（一）心肌细胞膜电位,1.,心肌细胞静息电位：,在静息时，心肌细胞膜内外离子分布不均匀，使细胞膜处于极化状态，细胞膜内电位负于膜外约,-60mv,（窦房结）或,-90mv,（房室肌）。,2.,动作电位：,见下图,（,1,）动作电位时程,（,2,）静息期,（,3,）最大舒张电位,（二）自律性,（,automaticity,）,在无外来刺激的条件下,心肌细胞自动产生节律性兴奋的特性。动作电位,4,相自动除极速率（斜率）决定自律性快慢。,慢反应自律细胞：,包括窦房结及房室结，,4,相自动除极是钠钙交换电流,延迟钾电流以及,L-,型和,T-,型钙电流共同参与的结果。,快反应自律细胞：,心房传导组织、房室束及浦氏纤维，,4,相自动除极速率主要由起搏电流决定。,7,传导性,：兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，还可以通过细胞间通道传到另一个心肌细胞。,传导性决定于膜反应性,。,膜反应性：,是指膜电位水平与其所激发的,0,相最大上升速率,(,Vmax,),之间的关系。一般膜电位高，,0,相上升速率快，膜反应性高。,膜反应性是决定传导速度的重要因素，膜反应性高，动作电位,0,相除极幅度大、除极速率大，传导速度快，反之，则传导减慢。,8,（三）传导性,（四）有效不应期,1.,兴奋性：,心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性可用刺激的阈值表示，阈值大兴奋性低、阈值小兴奋性高。,兴奋性变化,兴奋的产生包括,2,个环节（方面）：,静息电位除极化到阈电位,有关离子通道的激活,9,有效不应期：,从,-60-80mV,，,此期阈上刺激引起可扩布性兴奋。,超常期：,-80-90mV,，,此期内，兴奋性高于正常。,2.,兴奋性周期,:,在心肌细胞的一次兴奋过程中，兴奋性出现周期性的变化：,绝对不应期：,从,0,相开始到,-60mV,，此期对刺激不产生可扩布性兴奋。,10,动作电位时程,绝对不应期,有效不应期,+40,+20,0,-20,-40,-60,-80,-100,局部去极化（局部性兴奋）,全面去极化（扩布性兴奋）,11,兴奋性与自律性,二、心律失常发生的电生理学机制,心律失常,（,arrhythmias,）,指心动节律和频率异常。其发生机制是,冲动的形成和,/,或传导异常。,（一）冲动形成异常：,1.,自律性异常：,正常自律机制改变,异常自律机制形成,2.,触发活动：,早后除极,迟后除极,13,第,23,章,抗心律失常药,（窦性心律不齐）,mV,t(s),0,1,2,3,4,正常动作电位,15,4,4,迟后除极,触发活动,（二）冲动传导异常：,1.,传导缓慢及传导阻滞,2.,单向阻滞及折返机制,（三）冲动形成及传导异常：,并行心律,(,Parasystole,),A.,正常冲动传导,17,B.,折返激动的形成机制,心律失常分类,缓慢型,窦性心动过缓、,传导阻滞分,I,、,II,、,III,度传导阻滞 ，,治疗药物有：,阿托品,异丙肾上腺素。,快速型,房性早搏、,心动过速、,心房纤颤、,心房扑动、,阵发性室上性心动过速、,室性早搏、,室性心动过速,心室颤动。,18,第,2,节 抗心律失常药的基本作用及分类,一、抗心律失常药的基本作用,（一）降低自律性,可通过,减慢,4,相自动除极速率，或,上移阈电位，或,增加最大舒张电位，,延长,APD,也将延长心动周期。,（见下图）,（二）防止后除极和触发活动,19,（三）取消折返激动,1.,改变膜反应性而改变传导，从而取消折返激动,增强膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。,降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。,见下图,21,V/s 600,300,0,- 100 - 75 - 50,膜电位,mV,奎尼丁,利多卡因,空白对照,2.,改变不应期，而取消折返激动,绝对或相对延长,ERP,：,APD,/ERP,，,ERP,/APD,使相邻细胞不均一的,ERP,趋向均一化。,见下图,23,二、抗心律失常药的分类,（,1,）,类 钠通道阻滞药,代表药 钠通道,APA,钾通道,APD,a,类 奎尼丁,b,类 利多卡因, , ,c,类 普罗帕酮, ,现大多采用,Vaughan Williams,分类法，此法根据药物作用的电生理特点分为四大类。,26,（,2,）,类药,：,受体阻滞药，代表药有普萘洛尔、美托洛尔。,（,3,）,类药：,钾通道阻滞药，代表药有胺碘酮。,（,4,）,类药：,钙道阻滞药，代表药有维位帕米、地尔硫卓。,（一）,I,a,类药（适度阻滞钠通道）,奎尼丁,（,Quinidine,）,为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体,【,药理作用及机制,】,1.,低浓度即可阻滞,I,Na,、,I,kr,。,高浓度尚阻断其他钾电流,（,I,kur,、,I,ks,、,I,k1,、,I,to,）,及,L,型钙电流,（,I,Ca,-L,）,。,2.,明显的抗胆碱作用和阻断外周血管,受体作用。,28,第,3,节 常用抗心律失常药,一、,类药：钠通道阻滞药,3.,对心脏电生理特性的影响,降低自律性,浦肯野纤维及工作肌细胞的异常自律性,病窦综合征者自律性,延长不应期,延长心房、心室、浦氏纤维的,APD,和,ERP,，使,ERP,均一化，消除折返激动引起的心律失常。,延长,APD,呈,慢频率依赖性,致,心律失常。,奎尼丁,29,减慢传导,直接：,降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的,0,相上升最大速率，因而减慢传导速度。,单向阻滞 双向阻滞,间接：,其抗胆碱作用虽减慢心房肌的传导性，但却,加快房室结的传导性,心室率加快,如果用奎尼丁治疗房颤或房扑时，应先用强心苷类药物抑制房室传导。,奎尼丁,广谱，,曾是重要的转复心律的药物之一 。,3.,治疗频发室上性和室性过早搏动。,【,临床应用,】,1.,治疗多种快速性心律失常，转复和预防房颤、房扑、室上性和室性心动过速。,2.,电转律后防止复发。,奎尼丁,31,【,不良反应,】,1,、胃肠道,包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。,2,、金鸡纳反应,包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。,奎尼丁,3,、心血管不良反应,低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生,奎尼丁晕厥（,尖端扭转型室性心动过速所致，,torsades,de point,，,Tdp,），,并可发展为室颤或心脏停搏等。,用本药前应检查心率、血压和心律，若治疗过程中出现,明显心率减慢,（,30%,），,均应停药。,奎尼丁,33,普鲁卡因胺,（,procainamide,）,【,药理作用,】,直接作用与奎尼丁相似，抗胆碱作用轻，无,-,肾上腺素受体阻断作用。,以抑制房室结以下传导为主，对房性心律失常作用较差。,普鲁卡因胺,34,【,临床应用,】,主要用于治疗,室性心律失常，,如室性过早搏动、室性心动过速。作用比奎尼丁快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。,【,不良反应及注意事项,】,低血压、室内传导阻滞、室性心动过速、心室颤动、心脏停搏、心力衰竭等。,用量过大可致白细胞减少，长期应用约,75%,病人出现抗核抗体阳性。约,40%,出现红斑狼疮样综合征。,停药、给皮质激素治疗。,普鲁卡因胺,（二）,b,类药,利多卡因,（,lidocaine,）,特点：,作用迅速、安全、疗效好、对心肌抑制轻。,被列为防治急性心肌梗死及各种心脏病并发,快速室性,心律失常的,首选药,。,为局部麻醉药，,1963,年用于治疗心律失常，是治疗室性心律失常的重要药物。,36,【,抗心律失常作用及机制,】,1.,降低自律性：抑制,Na,+,内流，使浦肯野纤维,4,期除极速率下降，自律性降低。,2.,改变传导速度而取消折返激动：,（,1,）当细胞外,K,+,浓度升高时（如心肌梗死），抑制,Na,+,内流，明显减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞，取消折返激动。,（,2,）当细胞外,K,+,浓度降低或心肌部分除极时，可促进,K,+,外流，加快传导消除单向阻滞而取消折返激动。,3.,延长有效不应期：促进,3,期,K,+,外流，相对延长有效不应期而取消折返激动；促进相邻近心肌细胞有效不应期均一，而取消折返激动。,利多卡因,2.,可用于各种器质性心脏病引起的室性心律失常。,【,临床应用,】,1.,主要用于转复和预防室性快速性心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速和室颤，可作为,首选,。,3.,强心苷中毒、锑剂中毒、外科手术、溶栓、麻醉等所致室性心律失常。,利多卡因,38,【,不良反应和注意事项,】,1.,中枢神经症状：如嗜睡、眩晕，大剂量可引语言障碍、惊厥、甚至呼吸抑制。,2.,心血管反应：如房室传导阻滞、心率减慢、血压下降。,3.,毒性小，眼球震颤是中毒的早期信号。,4.,严重传导阻滞者，对其过敏者禁用。,利多卡因,【,临床应用,】,主要用于治疗室性心律失常。,2.,预防和治疗急性心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起的室性心律失常。,1.,能,与洋地黄竞争,Na,+,，,K,+,-ATP,酶,，抑制洋地黄中毒所致的迟后除极及触发活动，故对强心苷中毒所致快速性心律失常特别有效。,苯妥英钠,40,【,临床应用,】,适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速以及预激综合征伴发心动过速或房颤。,心律失常种类 有效率,阵发性室上性心动过速,90%,预激综合征伴室上性心动过速,80%,室性早搏,80%,恶性室性心律失常 不理想,普罗帕酮,41,（三）,c,类药,其他,Ic,类药物评价,多中心临床试验表明：,用于心肌梗死恢复期有频发性室性早搏者,:,其总病死率比安慰剂组高,2.3,倍，且更易诱发致死性心律失常、心衰和使病情恶化。,氟卡尼,(,flecainide,),恩卡尼,(,encainide,),二、,类药：,-,肾上腺素受体阻断药,交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速性心律失常。,-,肾上腺素受体阻断药：,阻断,-,受体而对心脏的作用。,阻儿茶酚胺对,I,f,、,I,KS,、,I,Na,、,I,Ca,的激活作用。,高浓度时的膜稳定作用。,43,【,临床应用,】,1.,室上性心律失常,:,包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转,复。,普萘洛尔,（,Propranolol,）,2.,室性心律失常,:,对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。,3.,心肌梗死后：,长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，可预防猝死。,胺碘酮,（,Amiodarone,）,4.,非竞争性地阻断,-,、,-,受体。,5.,扩张冠脉、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保护缺血心肌等作用。,三、,类：延长动作电位时程药,【,药理作用及机制,】,1.,阻滞,钾,通道（,I,KS,，,I,KR,、,使用依赖性）,显著延长,APD,及,ERP,。,2.,轻度阻滞,钠,通道（失活态、使用依赖性）。,3.,阻滞,钙,通道，降低自律性。,45,【,临床应用,】,1.,广谱,抗心律失常药，可用于室上性及室性快速心律失常。,2.,能将房扑、房颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律，,有效率,80%,。,3.,对预激综合征合并房颤或室性心动过速者效好，,有效率达,90%,以上,。,重症心血管病合并房颤时可,首选！,4.,对室性早搏和室性心动过速,有效率为,60% 80%,。,胺碘酮,1.,心脏方面,的不良反应,：,窦性心动过缓最为常见，治疗剂量时，心率可减少,10%,，静脉注射时可致心动过缓、房室阻滞、,Q-T,间期延长,，低血压、甚至心功能不全。窦房结功能低下者慎用此药。,【,不良反应和注意事项,】,2.,心脏外的不良反应,（,1,）肺间质纤维化：,罕见、但严重。 长期服用者应定期检查胸部,X,片。,胺碘酮,47,（,2,）眼角膜微粒沉淀：,一般不影响视力，停药后可自行恢复。也可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着,（蓝灰色改变）,，用低剂量则可避免色素沉着。,（,3,）消化道反应,： 如恶心、呕吐、畏食、便秘、肝功能异常。,（,4,）,少数人可发生甲状腺功能,亢进或减退,，对甲状腺疾患者、碘过敏者禁用本药。,胺碘酮,四、,IV,类：钙通道阻滞药,维拉帕米,（,Verapamil,）,地尔硫卓,（,Diltiazem,）,选择性地阻滞电压依赖的钙通道，产生抗心律失常和心脏保护作用。,49,【,药理作用及机制,】,2.,延长窦房结、房室结不应期。,3.,防止后除极和触发活动。,4.,扩张冠状动脉及外周血管的作用，用于治疗缺血、复灌性心律失常、心绞痛及高血压。,1.,抑制慢反应细胞如窦房结、房室结,4,相舒张期去极化速率，降低自律性；抑制动作电位,0,相最大上升速率和振幅,减慢传导速度。,维拉帕米,【,临床应用,】,1.,静注治疗房室结折返所致的阵发性,室上性,心动过速效果极佳，首选，常在数分钟内停止发作。,2.,减少房颤和房扑者的心室率，对房性心动过速也有良好效果。,3.,抗缺血复灌性心律失常。,4.,传统药物治疗无效的特殊型室性心动过速。此类室性心律失常多属早后除极之触发活动引起。,维拉帕米,51,【,不良反应和注意事项,】,1.,心血管反应：如心动过缓、房室传导阻滞、低血压、诱发心力衰竭等，静注过快可引起，与,受体阻滞药合用更易发生，故禁忌合用。,2.,诱发强心苷中毒：故与强心苷合用时，应适当减少强心苷的用量。,3.,重度房室传导阻滞、严重心功能不全及心源性休克者禁用。老年人，尤其是肝肾功能不良者慎用。,地尔硫卓,本药作用与维拉帕米相似，能降低自律性、抑制房室传导、延长不应期。,主要用于治疗室上性心律失常：如阵发性室上性心动过速、心房扑动、心房颤动。,小结,广谱（房性，室性心律失常）,I,A,类： 奎尼丁（房性）；普鲁卡因胺（室性）,I,C,类：其他药无效的危重病例，如普罗帕酮,III,类：,房性，室性心律失常，如胺碘酮,窄谱 （室性心律失常）,I,B,类：如利多卡因、苯妥因钠,室上性心律失常,（包括房颤，房扑,室上性心动过速 ）,II,类（如普奈洛尔）及,IV,类（如维拉帕米）,思考题,心律失常形成的电生理学基础（发生机制）？,抗心律失常药物的分类及代表药？,胺碘酮的药理作用和和临床应用,利多卡因的抗心律失常作用特点及临床应用？,奎尼丁和利多卡因对有效不应期的影响有何差异？,谢谢！,