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,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,2001 Almirall Prodesfarma. All rights reserved.,开思亭,开思亭是第二代抗组胺药物，,由西班牙艾美罗医用药物有限公,司发现并开发。,在国内，艾美罗公司与卫材,(苏州)制药有限公司合作推广。,开思亭,艾美罗公司在西班牙,总部：,Barcelona,研发部：,Barcelona,Sant Feliu de Llobregat,精细化工部：,Sant Andreu de la Barca,Sant Celoni,工厂：,Sant Andreu de la Barca,Sant Just Desvem,Manlleu,0,Source: TAM 2000,1,2,3,4,5,6,7,ALMIRALL-PRODESFARMA 5.7%,NOVARTIS 5.0%,GLAXO-SB 6.9%,PFIZER-PARKEDAVIS 5.1%,ESTEVE GROUP 4.1%,MERCK & Co. 4.8%,ASTRAZENECA 3.9%,艾美罗公司在西班牙,市场份额,开思亭,1990,年在西班牙上市,目前已在,80,多个国家注册和使用,开思亭,开思亭在中国,开思亭在中国,开思亭注册临床,1998年8月-1999年2月,2000年5月获得进口注册许可证,开思亭上市前临床,2001年9月-11月,开思亭,化学名：,依巴斯汀,结构：,二苯基甲氧基-1-3-(对-叔丁基苯甲酰基)丙基,结构式：,CH,O,N,CH,2,CH,2,CH,2,CO,C,CH,3,CH,3,CH,3,依巴斯汀,开思亭,药物分类：,第二代抗组胺药,适应症：,过敏性鼻炎(季节性和常年性)，伴有或,不伴有过敏性结膜炎,特发性慢性荨麻疹,药代动力学,吸收率：,85%,快速转化为卡瑞斯汀(经过肝脏的首过代谢,作用),服药后,46,小时卡瑞斯汀达到,C,max,半衰期：,1519,小时,4天后达到稳定状态,CH,O,N,CH,2,CH,2,CH,2,CO,C,CH,3,CH,3,COOH,卡瑞斯汀,CH,O,N,CH,2,CH,2,CH,2,CO,C,CH,3,CH,3,CH,3,依巴斯汀,结构式,*,*,*,总的症状积分从基线水平的下降,%,0,-10,-20,-30,-40,-50,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 20 24,*p0.05; *p0.01,vs.,安慰剂,开思亭 20 mg,安慰剂,Dockhorn 2000,EBA 133 A,作用起始,开思亭每天一粒，提供24小时症状的缓解,开思亭 10 mg,安慰剂,50,0,-50,-100,风团面积改变,%,时间 (小时),0246824,疗 效,开思亭治疗过敏性鼻炎,其它剂量,10 mg,20 mg,安慰剂,对照,2017,360,1689,2280,1941,开思亭有效治疗常年性过敏性鼻炎,临床试验：,30项用于季节性过敏性鼻炎,25项用于成人,5项用于儿童,12项用于常年性过敏性鼻炎,总例数：8287例,与安慰剂对照,-,常年性过敏性鼻炎,0,-10,-20,-30,-40,-50,开思亭 10 mg od,开思亭 20 mg od,安慰剂,*p0.05; *p0.01 对照安慰剂,经过12周治疗，积分从基线下降 (%),鼻指数,*,*,常年性指数,开思亭 10 mg od,开思亭 20 mg od,氯雷他定 10mg od,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,*p0.05; *p0.01; *p0.001 对照氯雷他定,经过4周治疗，积分从基线下降 (%),鼻指数,鼻塞,鼻溢,*,*,*,*,*,*,Davies, 1998,与氯雷他定对照-常年性过敏性鼻炎,开思亭对照氯雷他定,开思亭 20 mg,氯雷他定 10 mg,安慰剂,100,80,60,40,20,0,*p0.05 对照安慰剂,患者 (%),疗效显著,不良反应报告,良好耐受,*,*,2周治疗,1,934,0,609,1,66,0,631,2,138,0,807,2,227,0,7,4,574,1,283,1,649,1,018,疗效：开思亭对照氯雷他定,0,1,1,10,FAVOURS EBASTINE,FAVOURS LORATADINE,Vervloet,Bernstein,Ratner,Luria,Davies,OVERALL,Log scale,Gispert 1999,1,22,1,74,2,78,1,7,1,52,0,74,0,57,0,55,0,7,0,39,不良事件,嗜睡,头痛,口干,SI due to AE,0,1,1,10,Log scale,EBASTINE WORSE,LORATADINE WORSE,Gispert 1999,安全性分析：开思亭对照氯雷他定,结 论,开思亭10,mg,每天一粒，有效缓解过敏性,鼻炎的症状,开思亭10,mg,比氯雷他定更有效,开思亭10,mg,和氯雷他定10,mg,都能被,良好耐受,与西替利嗪比较,60,50,40,30,20,10,0,开思亭 20 mg,西替利嗪 10 mg,氯雷他定 10 mg,单剂量,风团减小,%,结 论,开思亭20,mg,比西替利嗪10,mg,更有效,治疗严重的过敏性鼻炎患者,开思亭有效治疗慢性荨麻疹,60,50,40,30,20,10,0,患者百分比,7 days,风团消失,14 days,7 days,14 days,瘙痒症状消失,开思亭 10 mg,安慰剂,* p0.001 对照安慰剂,*,*,*,*,疗效比较-开思亭治疗慢性荨麻疹,抑制风团,抑制潮红反应,100,80,60,40,20,0,抑 制 (%),开思亭10 mg,氯雷他定10 mg,西替利嗪 10 mg,安 全 性,镇静作用：通过对实际驾驶试验的测量,经过5天的治疗,主要变量：SDLP: 侧位标准差,17,18,19,20,安慰剂,开思亭 10mg,开思亭 20mg,开思亭 30mg,曲普利啶 10mg,*,p 0.05 对照安慰剂,SDLP (cm),Brookhuis, 1993,对精神运动性表现的作用,(稳定状态下),开思亭心脏安全性研究 136,-,15,-,10,-,5,0,5,10,15,20,25,30,QTc 间期的改变 毫秒,安慰剂,开思亭 60 mg,开思亭 100 mg,特非那丁 180 mg,Malik 2001,开思亭的心脏安全性,不良事件,腹痛,衰弱,流感症状,头痛,QT 延长,恶心,口干,失眠,嗜睡,哮喘,鼻衄,咽炎,鼻炎,鼻窦炎,视物模糊,依巴斯汀,10 mg,(n=1081),依巴斯汀,20 mg,(n=1690),安慰剂 (n=1557),(pooled placebo-controlled studies EBA 021, EBA 022, EBA 028, EBA 102, EBA 109, EBA 110, EBA 124, EBA 132, EBA 601, CR 2714, CR 2747, CM 014, CM 030, CM 031),不良事件的研究,安全性总结,开思亭的安全性已经被证实,超过14000人参加了开思亭的临床研究,特殊领域的安全研究：中枢神经系统，,心血管系统，抗胆碱能作用,自1990年上市以来，已有十多年的使用,自上市以来开思亭的销售已达到6亿粒,线性药代动力学特征,EBA 143:,开放，随机，交叉研究,300,250,200,150,100,50,0,0 20 4060 80,时间 (小时),依巴斯汀,10 mg,依巴斯汀,20 mg,依巴斯汀,40 mg,卡瑞斯汀的血药浓度与服药剂量呈线性关系,(ng/mL),n=30,健康自愿者,开思亭,-,药物间相互作用,不与以下药物相互作用,茶碱,华发令,西米替丁,安定,酒精,当开思亭与食物一同给予，卡瑞斯汀,C,max,的,比空腹情况下有增加的趋势，但无临床相关性,T,max,和,T,1/2,没有改变,食物对于开思亭没有影响,食物的影响,开思亭可以饭前或饭后服用,IL-3, IL-13, IL-5,GM-CSF,IL-6, IL-8,TNF-,THF,IOF,INFLAMMATION,Proteases,PAF,LTC,4,Th0,Th2,IL-2,IL-4,Th2,CCR3,B,NK 1.1,IL-13,IL-4,IL-13,IL-4,EOTAXIN,-,Growth factors,- TGF-,- Endotelines,IL-4,Th1,IL-12,IFN,IL-9,IL-10 IL-4,Chemokines,(RANTES),Adhesion molec.,(ICAM-1, Selectines),急性过敏性鼻炎,支气管痉挛,慢性过敏性炎症,气道重塑,APC,IL-5,抗组胺作用,抗过敏作用,抗炎作用,作 用,ECP,MBP,MCP,MRP,LTC,4,Histamine,Tryptase,PAF,LTC,4,PGD,2,抗组胺作用,Gispert 1999,皮下组胺激发对照试验,随机、双盲、交叉、安慰剂对照研究，,对比,开思亭,、,西替利嗪,、,氯雷他定,组胺激发：,于前臂皮下注入5g组胺，,15分钟后测量风团和潮红的面积,结果：,服药后24小时风团面积减少的,%,对照不同研究间的数值,C vs. L: p,氯雷他定 = 西替利嗪 = 对照组,PAF,-,诱发人类支气管收缩,开思亭 = 氯雷他定 西替利嗪 = 对照组,对炎性介质的作用,开思亭抑制鼻息肉细胞中PGD2,，,LTC4,，,LTD4,，,TNF,a,，IL-4,，,GM-CSF,的释放,Roberts DJ.,A preclinical overview of ebastine. Studies on the pharmacological properties of a novel histamine H1 receptor antagonist.,Drug 1996;52(suppl. 11): 8-14.,Campbell A, Michel F-B, Bremard-Oury C, Crampette L, Bousquet J.,Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamine effect,. Drugs 1996; 52(suppl. 11): 15-19.,开思亭抑制鼻粘膜中GM-CSF的释放,在过敏患者，抗原刺,激后，开思亭对于鼻,粘膜中,GM-CSF,的释,放具有抑制作用。,开思亭,(mg),GM-CSF,在鼻腔分泌物中的浓度 (,pg/ml),12,10,8,6,4,2,0,10,20,0,*,抗炎作用,Campbell A, Michel F-B, Bremard-Oury C, Crampette L, Bousquet J.,Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamine effect,. Drugs 1996; 52(suppl. 11): 15-19.,总 结,开思亭,第二代抗组胺药物,快速吸收,半衰期长(1519小时),提供24小时症状的持续缓解,临床疗效不受食物的影响,无药物间相互作用(除酮康唑和红霉素外),与,H,1,受体的亲和力高,开思亭,-疗效,在标准剂量下，提供良好的风险/利益比,满意的药代动力学,有效缓解鼻部和非鼻部症状,开思亭是治疗过敏性鼻炎的首选用药,开思亭,-疗效,开思亭10,mg,治疗过敏性鼻炎比氯雷他定,更有效，而且有相似的安全性,开思亭20,mg,比西替利嗪更有效治疗严重,的过敏性鼻炎患者，而不良反应不随剂量,而增加,无镇静作用,无抗胆碱能作用,对心脏的安全性与安慰剂相似,在推荐剂量下，不良反应与安慰剂相似,经过10年、6亿粒的临床应用，显示,开思亭有极好的安全性,安全性,开思亭,过敏症状开始停,