T细胞免疫应答

,Xian Jiaotong University,Xian Jiaotong University,Xian Jiaotong University,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,T,细胞介导的细胞免疫应答,病原生物学与免疫学系,雷艳君,细胞免疫应答概念及过程,CD4,+,T,细胞对抗原的识别、活化及分化。,CD8,+,T,细胞对抗原的识别、活化及分化。,细胞免疫的效应机制：,Th,，,Tc,细胞免疫应答的生物学意义,本章主要内容,一、,特异性,细胞免疫应答的概念,是,T,细胞介导,的免疫应答，即,T,细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化为效应,T,细胞，发挥特异性清除抗原的免疫效应。,二、特异性细胞免疫应答的特点,特异性,记忆性,识别“自己”和“非己”,感染病原体导致局部组织炎症反应,感染部位的,DC,摄取抗原,DC,加工、处理抗原向淋巴结迁移,DC,向,T,细胞提呈,p-MHC,复合物,T,细胞活化、增殖、分化为效应细胞,效应,T,细胞,迁移至感染局部发挥免,疫效应,细胞免疫应答的简单过程,三、细胞免疫应答的过程（三个阶段）,T,细胞特异性,识别抗原,阶段（启动阶段）,T,细胞,活化、增殖、分化,阶段,效应,T,细胞的产生及,发挥效应,阶段,CD8+T,细胞识别,MHC-I-,肽复合物,CD4+T,细胞识别,MHC-II-,肽复合物,特异性抗原识别：,初始,T,细胞的,TCR,与,APC,提呈的,p-MHC,特,异性,结合的过程。,T,细胞识别抗原阶段,MHC,限制性：,TCR,特异性识别,APC,所提呈的抗原肽的,同时也必须识别复合物中的自身,MHC,分子,APC,与,T,细胞的相互作用,T,细胞特异性识别抗原阶段,T,细胞与,APC,非特异性结合,特异性结合,概念：,T,细胞与,APC,的结合面形成的特殊结构，以多个,TCR-pMHCII,为中央，周围是,LFA-1-ICAM-1,等共刺激分子的相对密闭的结构。,免疫突触的形成,意义：,1.,增强,T,细胞与,APC,的结合,2.,接触细胞的细胞骨架系统、细胞器重新排列和分布。,3.,促进,T,细胞的活化。,CD4,+,T,细胞的活化,T,细胞活化的双识别、双信号,T,细胞双识别：,TCR-,抗原表位,CD4-MHC,T,细胞活化双信号,第二信号：共,/,协同刺激信号,共刺激分子,CD28-B7,第一信号：抗原特异性信号,TCR,识别,p-MHC,复合物,T,细胞的活化、增殖、分化阶段,T,细胞活化的信号转导,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T,细胞活化的信号转导,PTK,蛋白酪氨酸激酶,PLC-,磷酯酶,C- ,ZAP-70,链相关蛋白,PIP2,磷酯肌醇二磷酸,SH2Src,同源区,2PKC,蛋白激酶,C,NFAT,激活,T,的核因子,AP-1,激活蛋白,1,NF-BB,细胞,链转录因子（核因子,B,）,MAP,激酶丝裂原激活的蛋白激酶,GEF,鸟苷酸置换因子,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,核转录因子,IL-2R,、,IL-2,IFN-,IL-4,、,-5,、,-6,、,10,CD40L,FasL,CTLA-4,分子,细胞,活化、克隆扩增、分化,效应细胞,Tm,gene,活化表现,PTK,ZAP70,SH2,Ras,G,蛋白,PLC-,fos,IP3,DAG,Ca,+,PKC,AP-1,NFAT,NF-,B,Gene,激活,转录,B7-CD28,MAP,激酶,PIP2,TCR,PTK,Lck Fyn,CD4,CD8, ITAM CD3,P,细胞因子,IL-2,促进,CD4+ T,细胞进一步活化和增殖,T,细胞克隆增殖和分化,specific signal,costimulator,CD4,+,T,细胞, ,T,细胞,活化,T,细胞,增殖,分化,细胞因子,Th1,Th2,Th17,Treg,Tm,CD4+ T,细胞的分化方向受不同细胞因子的调控,CD4+ T,细胞的分化方向决定免疫应答类型,IL-21 IL-6,CD8+T,细胞的活化、增殖,1. Th,细胞依赖性活化方式：低表达或不表达共刺激分子的,靶细胞活化,CD8+T,细胞,IL-2,活,化，,增殖分化为,CTL,Th,Tc,靶细胞,Th,细胞非依赖性活化方式：高表达共刺激分子的病毒感染,DC,活化,CD8+T,细胞,效应,T,细胞：,Th1 cells,Th2 cells,Th17 cells,Tfh cells,CTL,细胞免疫应答中,T,细胞的免疫效应,Th1,细胞的效应,1,、,Th1,细胞对巨噬细胞的作用,在抗胞内病原体感染中发挥重要作用,2. Th1,对淋巴细胞的作用,IL-2,： 促进,Th1,、,Th2,、,CTL,和,NK,细胞的活化和增殖，放,大免疫效应。,IFN-,g,：,促进,B,细胞产生调理作用的抗体，增强巨噬细胞对,病原体的吞噬。,3. TH1,对中性粒细胞的作用,LT-a,、,TNF-a,：活化中性粒细胞，促进其对病原体的杀伤,Th2,细胞的功能,1,、辅助体液免疫应答。,B,细胞,Th2,细胞辅助,增殖分化,抗体,3,、抗寄生虫感染,IL-4,，,IgE,2,、参与,I,型超敏反应,CK: IL-4,5,10,13,Th17,细胞的效应：,通过分泌,IL-17,，,IL-22,，,IL-21,，,IL-6,，,TNF-a,募集和活化中性粒细胞，在固有免疫中发挥重要作用。,参与炎症反应和自身免疫病的发生。,Tfh,的效应,辅助,B,细胞在,生发中心,的存活、增殖，促进,B,细胞向浆细胞分化、抗体类别的转换和抗体亲和力成熟,CTL,的免疫效应：高效、特异性地杀伤靶细胞,CTL,的靶细胞,:,病毒或胞内菌感染细胞、肿瘤细胞,CTL,杀伤靶细胞的过程,:,效,-,靶细胞结合：,不需要共刺激信号,CTL,的极化,致死性攻击阶段：,靶细胞裂解或凋亡,CTL,杀伤机制,1.,穿孔素,/,颗粒酶途径,2.,死亡受体途径,Fas-FsaL pathway,TNF-,a,-TNFR pathway,Perforin on Target Cells Causes Lysis,CTL,细胞的杀伤特点,1,、杀伤靶细胞具有抗原特异性，且具有,MHC,限制性。,2,、,CTL,细胞可连续杀伤靶细胞，杀伤效率高。,MHC,限制性：,TCR,在特异性识别,APC,所提呈的抗原多肽的,过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物,的,MHC,分子。,效应细胞只能识别来自自身,MHC-I,类分子提呈的抗原,LCM: Lymphocytic choriomeningitis,（,淋巴细胞性脉络丛脑膜炎）,Cr: chromium(,铬）,CTL,细胞只能杀伤表达来自同一个体的,MHC,分子的靶细胞,特异性细胞免疫应答的生物学意义,抗感染,抗肿瘤,免疫病理作用,迟发型超敏反应、移植排斥反应、自身免疫病,活化,T,细胞的转归,1. T,细胞抑制性膜受体：,CTLA-4,配体：,B7,分子,效应,T,细胞的抑制和清除,CD4+CD25+Foxp3+Treg,细胞 ：,通过细胞间直接接触抑制,T,细胞的活化和增殖。,Th3,细胞：,经抗原刺激可分泌高水平,TGF-,，抑制免,疫应答和炎症反应。,Tr1,细胞：,分泌,IL-10,抑制巨噬细胞活性，间接抑制,Th1,细胞。,2. Treg,细胞具有抑制免疫应答的作用。,调节性,T,细胞的发育、分化,3.,抗原活化诱导的细胞死亡（,AICD,）,免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡。多种效应杀伤细胞表达的,FasL,，与,T,细胞表达的,Fas,结合，诱导自身的凋亡过程,对免疫应答的终止起调节作用。,Fas,：,表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面,FasL,：,只表达于活化的,T,细胞（,CTL,Th1,），,NK,细胞,活化诱导的细胞死亡（,AICD,）使得参与特异性应答的,T,、,B,淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡。,活化诱发的细胞死亡的临床意义,Fas,和,FasL,突变,Lpr,及,gld,小鼠：,SLE,样反应,人类：自身免疫性淋巴细胞增生综合症,(ALPS),记忆,T,细胞（,Tm,）的形成和作用,Tm,的表型,：,CD45RA,CD45RO,+,Tm,的作用特点：,1.,易激活,2.,对共刺激信号依赖性低,3.,分泌更多,CK,，且对,CK,作用更敏感。,